第3章 乙型肝炎的预防 (5)
手部如果不慎接触了肝炎患者的血液，应当立即在含氯消毒液中进行搓洗，然后再用肥皂水和流动的水冲洗干净。要进行血清学监察，检测HBV-DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能等，并于3个月和6个月内再次进行复查。并且立即给予主动免疫和被动免疫进行干预，对于已经全程接种过乙型肝炎疫苗者，并且已知抗-HBs≥10mU/ml者，可以不必要进行特殊的处理。如果抗-HBs<1010mU/ml时，应当立即（24小时内）注射高效价的乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）200～400U，并且同时在不同的部位接种20μg乙型肝炎疫苗，再于1个月和6个月后分别接种第2次和第3次疫苗，每次仍然为20μg。接种乙型肝炎疫苗是现有预防乙型肝炎病毒传播和进行自我防护的最佳措施，并且具有极高的成本-效益比，值得推广使用。
切断乙型肝炎传播途径
1. 阻断血液血制品传播
严格筛选献血员 严格执行《中华人民共和国献血法》，推行无偿献血，发展HBV的检测技术及方法，提高对窗口期感染者的检出率。献血员每次献血前都应进行检查，凡有肝炎病史、肝功异常、HBsAg（+）、HBeAg（+）、抗-HBc（+）中任意一项者均不得献血。
加强血液血制品的管理 应加大力度取缔非正规的血液与血制品经营机构。在每个地区设置正规管理的、固定的血液血制品供应中心，以满足当地各医疗机构的需求。各医疗机构、医务人员无论在什么情况下都要使用来源明确、责任明确的血液、血制品，以确保受血者的健康。
2. 阻断经破损的皮肤黏膜传播
对医源性传播患者的防护对策 医疗机构在从事医疗活动中应做到针头、注射器、输液器推行“一人一针一管”制度。对牙科、内镜、探针、血液透析及手术器械应严格消毒，推行“一人一用一消毒”制度。
对医源性传播医务人员的防护对策 ①加强自身防护意识，医务人员上岗前应进行HBV血清学检查，必要时进行乙肝疫苗全程预防接种。在医疗活动中必须树立任何患者的血液及被血液污染的物品都有潜在危险的观念。定期复查抗-HBs，若为阴性，全程复种乙肝疫苗。②可采取选择性的增强保护方法，如使用以不能渗透的原料为材料制作的隔离衣，戴双层手套、防护眼镜，并采取血液体液隔离措施，减少医务人员直接接触HBV的机会。③如工作人员被乙肝病毒的血液体液污染，需对污染处及时冲洗消毒处理，并注射高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）进行紧急预防。④对就诊患者应详细询问病史，可疑患者要了解有关经血液传播疾病的接触史与感染史。对已明确者应进行隔离处理。
对非医源性传播的防护措施 严厉打击贩毒吸毒活动，对静脉吸毒者应进行心理咨询、安全教育，劝其戒毒。日常生活用品如剃须刀、牙具等应专人专用。服务性行业如理发、穿刺、文身、修脚等用具应严格消毒。
3. 阻断性接触传播
加强性道德教育，对青少年进行正确的性教育。严格取缔****嫖娼活动，对有性乱史者应定期检查加强管理。建议乙肝病毒感染者，在****时使用安全套。
4. 阻断母婴传播
母婴传播是形成慢性HBV感染的重要原因。我国的慢性HBV感染者有30％～50％是通过母婴传播形成的。如果不实施乙肝疫苗接种，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）单阳性母亲的婴儿约40％在半岁内出现HBsAg阳性，而HBsAg和乙型肝炎e抗原（HBeAg）双阳性母亲的婴儿HBsAg阳性率高达90％以上。这些婴儿多变为慢性HBV感染，形成新的传染源。虽然干扰素α和核苷类似物对慢性乙型肝炎有一定疗效，但远非理想。因此阻断HBV母婴传播对控制HBV流行及其相关疾病具有重要意义。
接种乙肝疫苗是预防慢性HBV感染及相关肝细胞肝癌的有效手段。中国台湾是世界上第一个实行新生儿普种乙肝疫苗的地区，实施乙肝疫苗接种以后，10岁以下儿童HBsAg携带率从接种前的9.8％明显下降到接种后的1.3％。儿童肝细胞肝癌的发生率也明显下降。我国自1992年推行新生儿普种乙肝疫苗，城市乙肝疫苗接种率已达90％。在乙肝疫苗接种率高的地区，儿童HBsAg携带率已降至1％以下。现在，国家又将乙肝疫苗列入了计划免疫范围，对所有新生儿免费接种，必将进一步提高西部和贫困地区乙肝疫苗的接种率。
5. 采取不同免疫方案的母婴传播阻断效果
目前我国主要使用基因重组酵母乙肝疫苗，每次5μg，按0、1、6个月程序接种。对HBsAg阳性母亲的新生儿，其第一针接种要求尽早进行。农村地区以推行新生儿普种乙肝疫苗为主，经济发达地区则在推行新生儿普种乙肝疫苗的基础上对孕妇进行HBsAg筛查，对HBsAg阳性孕妇所生新生儿推荐主、被动联合免疫。国外多要求对所有HBV携带母亲的婴儿主、被动联合免疫，即出生12小时内注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）0.5ml（折合100U），同时不同部位注射乙肝疫苗。我国曾对血源乙肝疫苗进行了大量研究，单用疫苗对母婴传播的阻断效果和使用乙肝疫苗的剂量在一定范围呈正相关。北京和上海等地对单用疫苗或不同方案联合HBIG对母婴传播阻断效果的比较研究发现联合免疫的保护效果优于单用疫苗。
曾有担心主、被动联合免疫短期保护效果虽好，但会影响主、动免疫的长期效果，影响长期保护率。迄今为止，大量长期随访资料已证明这种担心完全是多余的。在已发表的大量文献中，联合免疫组保护性抗体持续时间较单用疫苗组相同或稍长，说明联合使用HBIG不影响乙肝疫苗的长期免疫力。以血清HBsAg阳性率和慢性感染率为指标，我院对624例儿童进行平均6.14年的长期随访发现，6个月龄内出现HBsAg阳性率及形成慢性感染的比例以单用疫苗组明显为高，而以后长期随访中新出现的HBsAg阳性及慢性感染率在单用疫苗组和联合免疫组非常接近，无显著性差别，因此总的HBsAg阳性率和慢性感染率仍以联合免疫组显著低于单用疫苗组。故从总的母婴阻断效果来看，为最大限度减少HBV母婴传播，在经济条件许可时对HBV携带母亲的婴儿应采用主被动联合免疫。
血源疫苗虽然具有良好的预防效果，但来源受限，而基因重组酵母乙肝疫苗纯度高、价廉易得、又无血液制品之虑，更易于为群众接受，因此我国现已在全国范围用基因重组疫苗替代血源疫苗。5μg酵母重组乙肝疫苗的人群免疫效果及母婴传播阻断效果和30μg血源疫苗相仿。对携带HBV母亲所生婴儿也主张联合免疫。目前用于母婴传播阻断的酵母重组乙肝疫苗有5μg和10μg两种剂型。国外资料表明在正常婴儿中10μg疫苗诱导的保护性抗体滴度较5μg为高。
6. 为什么会出现免疫失败
即使使用主、被动联合免疫，HBsAg阳性母亲的婴儿仍有慢性HBV感染发生。按程序接种乙肝疫苗或进行主、被动联合免疫仍发生HBV感染即称为免疫失败。免疫失败率和孕妇血清病毒含量及免疫程序有关。单用疫苗时HBV-DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率15％，而当HBV-DNA大于106/ml，40％婴儿发生免疫失败，即使使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫，免疫失败率也有25％。我们的资料表明，单用疫苗时，双阳性（HBsAg和HBeAg均阳性）母亲的婴儿HBV慢性感染率25％左右，单阳性母亲的婴儿慢性感染率约10％。联合免疫时，双阳性母亲的婴儿慢性感染率10％，单阳性母亲的婴儿慢性感染率约4％。这些儿童可出现HBsAg和（或）HBV-DNA阳性。除母亲血清病毒含量和接种程序外，免疫失败还可有多方面的原因，如机体免疫功能低下、合并其他疾病、病毒变异、生产方式及哺乳等，目前引起广泛关注的是乙型肝炎病毒的变异，而宫内已感染HBV是预防的难点。
宫内感染 大部分母婴传播免疫失败因宫内已感染HBV引起。过去一般认为产时和产后感染是母婴传播的主要途径，而宫内感染所占比例较低。随着检测技术的进步，近年研究发现宫内感染的比例并不像以往想象的那么低。引产胎儿肝或血液的HBV感染标志检出率可达40％。复兴大学附属儿科医院自1978年开始对HBsAg阳性母亲的婴儿进行随访，以出生时外周静脉血HBsAg阳性并持续阳性6个月以上为宫内感染指标，宫内感染率约16％。对一组HBsAg阳性母亲的婴儿平均6.14年的随访研究发现，接种乙肝疫苗免疫失败呈慢性HBV感染首次HBsAg阳性始于6个月龄以前占82％，即属于母婴传播免疫失败。其中双阳性母亲所生孩子单用乙肝疫苗阻断母婴传播呈免疫失败的儿童中70％是因为宫内感染，而使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫呈阻断失败的儿童几乎均为宫内感染引起，说明宫内感染是引起乙肝疫苗母婴传播阻断失败的最主要原因。
宫内感染易于慢性化。Tang在1984～1996年曾对12名宫内感染婴儿长期随访，12名婴儿全部为慢性HBV感染，在随访至12岁时，只有2名婴儿HBeAg有阳性转阴性，1例HBsAg在4岁转阴出现抗-HBs。宫内感染率的高低主要和孕妇血中病毒含量有关，表现为HBsAg高滴度、HBeAg阳性、HBV-DNA高水平者宫内感染率高，这与导致胎盘裂隙形成、胎盘屏障破坏的因素如无形损伤、先兆流产等因素均有关。
宫内感染易引起免疫失败是因为特异性免疫耐受。其机制多认为因胎儿期免疫功能发育尚不成熟，此期接触HBV抗原引起免疫耐受所致对HBV抗原的特异性无反应，包括对HBsAg、HBcAg等抗原的无反应。我们最近的研究发现，宫内感染免疫失败儿童的外周血单个核细胞在特异性抗原刺激下表现为以IFN-γ为代表的1型细胞因子反应和以白细胞介素-4为代表的2型细胞因子反应均低下，其中以1型细胞因子反应低下更明显，反映抗原递呈细胞功能的白细胞介素-12反应也低于正常免疫儿童。说明宫内感染免疫耐受的机制是特异性刺激时抗原递呈细胞和1型、2型细胞因子反应均呈低下。1型细胞因子低下不能清除病毒，2型细胞因子反应低下与不能产生抗-HBs有关。
HBeAg阳性母亲的婴儿更易发生免疫失败的原因，可能还与e抗原的特性有关。动物实验发现HBeAg和HBcAg虽具有共同序列，但因空间构象不同可引起不同的免疫反应。
Milich发现，用HBcAg免疫小鼠可诱导Th1为主的免疫反应，而HBeAg免疫小鼠诱导Th2为主的反应，一般认为Th1反应和感染的清除有关，而Th2反应使感染持续。Milich还在转基因鼠研究中发现可溶性HBeAg通过Fas-FasL介导的凋亡耗竭HBeAg和HBcAg特异性的炎症性Th1细胞，从而使免疫反应倾向于Th2方向，促进病毒感染的持续。
我们最近的研究发现HBeAg能由母体通过胎盘传至胎儿，但婴儿体内检测不到其抗体反应。
生产方式和哺乳的影响 因HBV携带母亲的血液、羊水、****分泌物及初乳中可有较高HBV-DNA检出率，所以生产方式及哺乳和免疫失败的关系受到家庭和社会的广泛关注。因自然分娩新生儿通过产道时可吞入有传染性的母亲分泌物和血液，并且最近Lin等发现自然分娩时母亲血液渗透到婴儿的量较剖宫产时明显为多，因此提出通过剖宫产减少HBV母婴传播。虽然剖宫产可减少婴儿接触母亲有传染性物质的机会，但是否有助于减少胎儿感染，仍不能确定。虽然大量报道在乳汁中检出HBV-DNA，但有关不同喂养方式和免疫失败关系的资料很少。有作者观察到HBIG和乙肝疫苗联合免疫的HBsAg阳性母亲的婴儿采用母乳喂养时6个月龄和1岁时抗HBs阳性率低于人工喂养儿，但两组婴儿HBsAg携带率无差别，作者认为可能和病例数较少有关。而来源于其他作者的有限资料并未发现不同喂养方式间抗-HBs阳性率有差别。
考虑到剖宫产将直接增加医疗费用、延迟产妇康复、延长病人住院时间，人工喂养又可能带来一系列的其他问题，而目前并无切实证据表明剖宫产和人工喂养能减少免疫阻断失败率，因此采用主、被动联合免疫时，母亲慢性HBV感染不应作为剖宫产和人工喂养的指征，尤其对于HBeAg和HBV-DNA均阴性的携带母亲而言。
7. 减少母婴传播的措施
