§§§第一节 糖尿病与动脉硬化
糖尿病人易患动脉粥样硬化的机理尚未完全阐明，但从糖尿病和动脉硬化的病因和发病机理方面共同探讨，可能与下列因素有关，包括遗传、代谢紊乱（高血脂、高血糖、高糖蛋白等）、内分泌失调（高或低胰岛素血症等）、高血压及血管病变（内皮细胞损伤、平滑肌增生、脂肪沉积、纤维化及钙盐沉着等）、血液成分异常（血小板聚集、粘附性增高、血粘度增高、凝血机制异常、血流瘀滞、血栓形成等）和其他因素（微血管病变、吸烟、肥胖等）。
一、糖尿病如何促进动脉硬化形成
糖尿病患者动脉硬化的发生率显著高于非糖尿病病人，同时具有发生早、预后差的特点。目前，导致糖尿病性动脉硬化的确切原因尚未清楚，但有关发病机制的研究已向前迈出了关键性的一步。
众多专家认为，糖代谢异常是糖尿病性动脉硬化的主要原因之一；脂代谢异常亦为糖尿病性动脉硬化形成的关键问题。其发生机制如下：
（1）长期高血糖水平对血脂代谢的影响是不可避免的，可引起血清甘油三酯的升高而形成高脂血症，从而促进动脉硬化。
（2）脂代谢紊乱及胰岛素分泌异常被认为是引起动脉硬化的重要原因。
（3）动脉壁的酸性粘多糖代谢异常时，出现不全硫酸性粘多糖合成增加，使血浆脂蛋白容易沉积在血管壁。
（4）山梨醇代谢增快时，血浆脂蛋白容易渗入缺氧的动脉血管壁，引起动脉硬化。
（5）凝血机制异常亦是糖尿病引起动脉硬化的主要原因之一。由于血小板与胶原纤维的黏着，而生长激素又促进了血小板的聚集，于是黏着性提高，脂质增多，斑块形成，最后导致动脉硬化。
（6）糖尿病性微血管病变、糖尿病性高血压，均易发生血管退行性病变而促使动脉硬化。
总之，动脉粥样硬化的形成过程，包括了血管内皮细胞损伤、血小板粘着、血小板聚集、血管平滑肌细胞增生、脂质粘着、斑块形成及最后血栓形成。
糖尿病有以下特点可能促进动脉硬化形成。
（1）高胰岛素血症。Ⅰ型糖尿病血浆胰岛素绝对低下，但由于治疗时外源性胰岛素常使血浓度波动性高于正常；Ⅱ型糖尿病血浆胰岛素相对的低，但在肥胖病人中往往高于正常体重的正常水平。高胰岛素血症可促进甘油三酯合成使血浓度升高，且刺激动脉内膜平滑肌的增殖，促进动脉粥样硬化形成。低胰岛素血症可促进中性脂肪分解使甘油三酯血浓度升高，致使高密度脂蛋白降低，促进动脉粥样硬化与冠心病的发生。
（2）高血糖。糖尿病人多伴有高血糖等代谢紊乱，高血糖时血红蛋白与之结合成糖基化血红蛋白，其输氧功能下降，致组织缺氧；高血糖还通过醛糖还原酶生成较多山梨醇，可刺激动脉平滑肌细胞及纤维母细胞增生，由此推测可能促进动脉粥样硬化形成。
（3）血小板功能异常。正常人由血小板产生的血栓素A2、B2（TXB2促进血小板聚集，使血管收缩）与血管内皮产生的前列腺环素（PGI2抑制血小板聚集，使血管舒张）保持平衡，糖尿病血栓素B2合成增加，且动脉内皮损伤致使前列腺环素生成减少，则使血小板聚集增强、血管趋向痉挛，在局部引起血管阻塞。
（4）微血管病变。微血管病变是糖尿病特异性病理改变，它可影响大血管管壁营养，加之高血压和高凝状态、血流淤滞、缺氧等多种因素可能为糖尿病人易患动脉硬化的有利条件。
二、糖尿病与动脉硬化病理分析
统计糖尿病死亡的病因，占第1位的是动脉硬化为主体的病变。糖尿病发生动脉硬化的类型为门克伯型（Monckerg）硬化，这种硬化主要发生在肌性动脉，引起脏器的缺血而导致脏器损害。脏器缺血性损害主要是由粥样硬化引起，而糖尿病则是病因之一。研究糖尿病与非糖尿病动脉硬化的病理组织发现，在形态学的改变基本相同。糖尿病患者的动脉硬化又多发生于末梢血管，为什么有这种部位差异还有待于进一步研究。
（一）糖尿病和脂蛋白代谢异常
糖尿病患者由于胰岛素不足或增高引起各种类型的高脂血症，或者血清脂质水平正常，其运输脂类的脂蛋白异常（如LDL增高）都可引起和促进动脉硬化的形成。糖尿病时血中TG、VLDL增加，并且有脂蛋白组成成分含量的变化，这种变化与参与代谢的酶以及受体的关系，使其进一步导致脂蛋白代谢的失调。糖尿病时LPL活性降低，从而使CM、VLDL的甘油三酯含量增高而促使血中LDL浓度增加，LDL可以通过泡沫细胞的产生，而促进动脉硬化的形成。
（二）糖尿病性动脉硬化的特点
糖尿病的代谢异常主要是胰岛素的不足和血糖增高所致，病理表现在特殊的器官出现小动脉硬化。目前认为，糖尿病出现动脉硬化的直接原因是糖化蛋白的出现以及细胞内间质萄聚糖过量表达等因素所导致的结果。
1.细胞外的变化-糖化蛋白的出现
体内蛋白（氨基酸），在非酶作用下与糖结合的产物称为糖化蛋白，典型代表为HbAIC，这一反应过程称为Maillard反应。
糖化蛋白的反应分为前期阶段和后期阶段，前期阶段中，糖的醛基与蛋白质的氨基酸进行非酶促反应，形成席夫氏碱（schiffbase）属于酰胺物生成阶段，为可逆反应。进而变成稳定的高级糖基化终产生（advancedglycosylationendproduct，AGE），此为后期阶段。AGE物质包含有吡咯醛（pyrrolealdehyde）、戊苷糖（pentosidine）和交联体[crosslinesA（B）]。体内各种蛋白质均有可能被糖基化，而改变其功能。
细胞外的血红蛋白最易糖基化，各种糖化蛋白的共同点是使代谢速度减慢，唯一例外是糖化HDL则使代谢速率加快，促成细胞间质（特别是胶原纤维、弹性纤维等）、凝血纤溶系统有关蛋白机能改变。
糖化LDL使其与LDL受体的结合率降低，代谢速度延缓。据此推测，糖基化的介入，使胶原纤维结合性增强，从而易沉积在细胞间质。HDL从细胞内将胆固醇转移出来（脱泡沫化作用）以及防止细胞摄取胆固醇过多（抗泡沫化作用），从而防止动脉粥样硬化的形成，成为抗动脉粥样硬化因素。ApoAⅠ是HDL受体的重要配体，属于清除胆固醇作用的颗粒，HDL糖基化成糖化HDL后，其清除胆固醇作用能力降低，这是因为ApoAⅠ作为配体的机能经糖基化后而减弱。
另外，糖化反应可生成超氧化物，在微量铁和铜等金属离子存在下，生成羟自由基并可切断DNA，使其表达的脂蛋白中的蛋白质变性、交联和断裂并引起脂质过氧化。高浓度胆固醇条件下进行氧化反应还可使胶原纤维交联。随糖化脂蛋白反应进行的同时可使超氧化物羟自由基进一步促成过氧化脂质及氧化脂蛋白生成。一旦LDL糖基化，生成氧化LDL，则糖尿病状态更容易出现，LDL的糖基化反应可被超氧化物歧化酶（SOD）抑制，从而消除氧自由基对LDL的糖基化作用。
巨噬细胞膜上存在有对AGE特异结合的部位（AGE受体），属于一种可被醛基修饰的蛋白质。检查AGE受体亲合力结果发现，AGE受体具有特异识别修饰蛋白的作用。AGE受体的生理机能，并非单纯介导洗除AGE，也参与介导分泌各种细胞因子，这些因子具有类似血管箭毒碱的作用，与微循环调节有关系。经实验证明，AGE修饰的牛血清白蛋白（BSA）具有促进单核和泡沫细胞的移动，对血管内皮存在的AGE受体及AGE-BSA血管透性均有影响。
2.细胞内的变化
糖尿病由于胰岛素的不足，糖酵解代谢速率降低，血糖浓度增高，山梨醇代谢旁路活性加强。因酶的诱导作用，醛糖还原酶活性增加，从6-磷酸葡萄糖生成山梨醇增加，山梨醇在山梨醇脱氢酶的作用下转变为6-磷酸果糖。醛糖还原酶（aldosereductase，AR）活性与葡萄糖浓度成正相关。但山梨糖醇脱氢酶（SDH）活性变化不大。细胞内山梨糖醇浓度增多，使细胞渗透压升高，细胞机能下降，出现蛋白变性，眼组织则出现白内障，这些改变均属于细胞内的代谢变化。动脉壁细胞特别是平滑肌细胞的山梨糖醇的沉着与动脉硬化形成是否有一定的关系还有待于进一步研究。
（三）糖尿病性动脉硬化与免疫的关系
动脉壁硬化中的泡沫细胞来源于单核细胞和巨噬细胞，最近的实验证明也有淋巴细胞参与其中。但对免疫细胞的T淋巴细胞在动脉壁中出现的意义还未完全明了。巨噬细胞在形成泡沫细胞过程中分泌液体细胞因子，在T淋巴细胞与巨噬细胞共存的条件下，加速巨噬细胞胆固醇酯的合成，从而影响巨噬细胞的脂质代谢。在糖尿病时，脂蛋白（特别是LDL）可与其相应抗体结合而形成复合物，并且可使复合物氧化或糖基化，在红细胞、淋巴细胞、内皮细胞、细胞分泌的细胞因子以及粘着分子共同参与下促进粥样硬化的形成。
（四）糖尿病时血管平滑肌细胞的特征
大鼠实验证明，糖尿病时血管平滑肌细胞表面的PDGF-β受体过度表达，使该细胞增殖明显加快，糖尿病组比非糖尿病组增殖显著增强，细胞因子分泌增多。对此，可以认为糖尿病代谢异常是使细胞因子分泌异常而导致平滑肌细胞增殖加快。
动脉粥样硬化的研究是从脂质代谢以及与代谢相关的诸因素的研究开始的，这些因素对阐明硬化的形成起着重要作用。糖尿病动脉硬化有哪些特点。又有哪些特殊因素参加，是急待解决的难题之一。
三、糖尿病性闭塞性动脉硬化症
糖尿病性闭塞性动脉硬化症，是由于糖尿病本身存在高胰岛素血症、血小板功能异常、内皮细胞损伤、性激素水平改变、高血糖症等因素促发动脉粥样硬化所致。由于动脉发生粥样硬化，动脉壁有斑块形成，斑块中有脂质如胆固醇等沉积，使血管堵塞，使相应的组织器官缺血缺氧。
糖尿病闭塞性动脉硬化症发生在四肢时，临床表现为患肢缺血症状，即皮肤苍白，温度降低，肢体发凉，干燥无汗，脱屑脱毛，趾甲增厚，肌肉萎缩等营养性改变，以及动脉搏动减弱或消失，间歇性跛行，剧烈静息疼，肢端坏疽等。
间歇性跛行是下肢缺血的早期表现，当病变进展，间歇性跛行的距离日益缩短，直至不行走也发生疼痛，称“静息痛”，静息痛是病变中期，这种痛大多局限在趾或足远端，夜间尤重，卧位时常疼痛加剧，下肢垂下可缓解。到下肢缺血晚期，肢端发生溃疡和坏疽。
糖尿病性闭塞性动脉硬化症多发生在哪些部位，与血栓闭塞性脉管炎有何不同？
糖尿病性闭塞性动脉硬化症发生部位以胫后动脉多见，约占41.6%，其次是股动脉中下段、胫前动脉。糖尿病性动脉闭塞症多发生在股以下动脉，而非糖尿病病人的动脉闭塞症多发生在股以上较大血管。
糖尿病并发闭塞性动脉硬化症如何防治？
（1）积极治疗和控制糖尿病。
（2）对糖尿病人血管系统定期检查。包括血流图、超声多普勒检查，及早发现隐在的血管病变，及时进行降脂、抗凝和抗动脉硬化治疗。
（3）早期出现间歇性跛行症状者应采取中西医结合治疗。①口服潘生丁、肠溶阿司匹林；②静滴川芎嗪、706代血浆；③中药辨证论治以益气养阴、活血化瘀为主。
（4）手术治疗。经血管造影术动脉管腔闭塞严重者，应采取外科血管重建手术治疗，手术方法有：血管旁路移植术、动脉血栓内膜切除术、经皮腔内血管成形术、大网膜移植术和激光化斑术等，以重建动脉通道，增加下肢血液供应。
糖尿病性闭塞性动脉硬化症及肢端坏疽中医如何治疗？
中医认为糖尿病性动脉硬化症多为脉络闭塞，气血凝滞所致；若痰瘀内阻，瘀久化热，湿热壅滞，毒热内盛则出现肢端坏疽。中医治疗本病多采用内治与外治结合辨证论治。
（1）脉络寒凝型。主症：患肢发凉，麻木酸胀，间歇性跛行，舌暗淡、苔白润，脉弦紧。治宜温通血脉，方药：①温脉通。由桂枝、当归、黄芪、制川乌、干姜等组成，每次8片，每日3次。②阳和汤加减。熟地、黄芪、鸡血藤各30g，党参、当归、干姜、赤芍、怀牛膝各15g，地龙12g，麻黄6g，水煎服，日一剂。外洗药可用脱疽汤：伸筋草、透骨草、川草乌、秦艽、红花、苏木、松节、川椒等水煎外洗。脱疽洗药：桂枝、红花、乳香、没药、干姜、川椒、透骨草、千年健、鸡血藤、樟脑（后下），水煎外洗。具有温经散寒、活血止疼功效。
（2）脉络瘀阻型。主症：患肢胀疼，无怕冷及肢端发凉，间歇性跛行，舌暗淡，苔白，脉弦细。治宜益气活血通脉。方药：①通脉宁。由当归、黄芪、赤芍、川芎、红花、苏木等组成，每次8片，每日3次。②益气通脉汤。生黄芪、丹参、鸡血藤各30g，当归、牛膝、赤芍各15g，川芎、桃仁、红花、地龙各10g，水煎服，日一剂。③益气活血汤。党参、黄芪、鬼箭羽各30g，川芎、红花各10g，当归、葛根各15g，水煎服，日一剂。外用脱疽汤或脱疽洗药外洗。
（3）瘀久化热型。主症：患肢疼痛，喜凉恶暖，夜间痛甚，皮肤温度增高，自觉灼热，间歇性跛行加重，舌暗、苔白或薄黄，脉细数。治宜滋阴清热，活血通络。方药：①元参、忍冬藤、当归、赤芍各15g，牛膝、泽兰、石斛各10g，红花、制乳没各6g，地龙10g，蜈蚣3条，水煎服，日一剂。②银花、元参各30g，当归、赤芍、川牛膝各15g，紫草、甘草各10g，制乳没各6g，水煎服，日一剂。
（4）毒热型主症。主症：患肢溃疡，热盛肉腐成脓，局部坏死，溃疡溢脓，甚则溃疡深入肌层烂断肌腱，口干欲饮，舌暗红、苔白或少苔，脉细数。治宜清热利湿解毒，活血止痛。方药：①解毒活血方。忍冬藤、地丁、连翘、赤小豆各30g，花粉、当归、元参各15g，赤芍、牛膝、川楝子各10g，红花、生甘草各6g。水煎服，日一剂。②四妙勇安汤加减。银花、元参、公英、丹参、鸡血藤各30g，当归、牛膝、连翘各15g，石斛、赤芍各12g。水煎服，日一剂。③蝉蜕10g，地龙、牛膝、生牡蛎、当归各15g，僵虫10g，银花、元参各30g，山甲、蚤休各10g，公英30g，甘草6g，水煎服。坏疽溃疡可用下列外洗药：①黄柏、大黄、蚤休各30g，水煎外洗。②公英、连翘、银花、黄柏、赤芍各30g，苦参、白芷、丹皮、甘草各12g。水煎外洗，适用于坏疽继发感染、创口脓液较多者。若创面肉芽新鲜，脓水少者，可外用生肌玉红膏或蛋黄油膏纱条。
总之，本症早期采用中医药治疗，通过益气养阴、活血通脉可明显改善临床症状，并有抗凝、溶栓、解聚、改善微循环的作用，对控制病情，防止肢端坏疽的发生具有一定作用。
