1837年1月，林则徐升任湖广总督，管辖湖北、湖南军政。林则徐上书提出六条禁烟建议。10月初，林则徐上奏："鸦片流毒全国，危害极大，应当严加禁绝，若不引起足够的重视，那么，几十年后中原不仅无御敌之兵，且无充饷之银。"道光帝下令严禁鸦片。
林则徐和湖南巡抚陈宝琛、湖北巡抚、布政使张岳崧协商出一个办法通令湖广。汉阳县知县郭觐辰首先执行了林则徐的命令，查获和收缴烟土烟膏一千二百余两，汉阳、江夏两县共收缴烟枪一千二百六十四杆。8月至10月，林则徐两次将大批烟枪当众焚毁。对兵营中有吸食者，将该兵士重办，该营官、千总、把总拆职严惩。林则徐下令推广戒烟药，许多吸食者获得了新生。
1839年1月8日，林则徐受命钦差大臣，仅带几名随行人员，离京南下。3月初，林则徐到达江西泰和，密令广东布政使和按察使，按照开列的名单逮捕六十一名勾结英商的烟贩。两广总督邓廷桢捉捕吸毒贩毒人犯两千多名，对烟贩冯安刚处以绞刑。英国大鸦片贩子查顿逃之夭夭，大鸦片贩子颠地徘徊于广州和澳门之间。
3月10日，林则徐到达广州。第二天，林则徐下令"所有随从人等，不许擅离左右，其派在行辕之书吏，即于公馆内给予衣食，不准借端出入。"3月18日，林则徐传见十三行洋商。
总商伍绍荣提出"愿以家资报效"，林则徐大骂："本大臣不要钱，要你脑袋。"林则徐下令：外商在三天内把鸦片全部缴出，否则一经查获，人即正法。
21日，外商上缴一千零三十箱鸦片。颠地阻挠他人缴烟，林则徐立即传讯颠地。颠地连夜逃命，被百姓抓了回来。英军义律在珠江口外调来一艘英国军舰。
林则徐下令停止对外商的贸易，停在黄埔港的外商轮船不准装卸货物；派兵围住商馆，水师炮舰在沿海严阵以待等等。
义律被迫宣布："以大不列颠女王陛下政府的名义并代表政府，责令在广州的所有女王陛下的臣民，将他们各自掌管的鸦片即行缴出。"加上美国、印度商人缴出的鸦片，共20283箱，重2376254斤，价值八百多万两。
林则徐决定以盐卤和石灰来销毁鸦片。1839年6月3日，虎门港湾里，几十艘战船严阵以待，两座销烟池周围布满了兵丁，四周的人群熙熙攘攘。震惊中外的虎门销烟开始了，鸦片被抛入池中，洒上石灰。随后，鸦片渣沫随着潮水流向大海。一些外国商人走到林则徐面前鞠躬表示敬意。
7月7日，英国水手用木棍把农民林维喜打死。12日，林则徐责令义律交出凶犯。8月3日，义律宣布将于12日在一艘英船上开庭审讯林维喜案，邀请中国官员旁听。林则徐下令断绝英船和在澳门英商的食物供应。
23日，林则徐下令驱逐澳门英商，海口内河各处设防，进行军事演习，号召沿海人民购置武器。
11月2日，士密率英舰"窝拉疑"号、"海阿新"号向林则徐递交英军驻华海军司令的信件，责令林则徐允许英商住在澳门、恢复供应。3日清晨，清朝水师在穿鼻、官涌击退了英军的武力挑衅。
12月6日，林则徐遵照道光帝谕诣，宣布正式封港。1840年1月5日，林则徐改任两广总督。
