却说班超率兵攻破莎车，西域南道随即贯通。因此，班超又在谋划讨伐西域北道的龟兹、温宿等国之事，陡然间接到军情警报，说是葱岭西部妫水河畔的大月氏国，兴兵来犯。原来大月氏国在西汉武帝时，曾帮助汉军击败车师有功，又在班超平息疏勒王忠的反叛斗争中，帮助班超说服康居王罢兵，自恃有功，便派遣使者，带着珍宝、狮子等礼物向汉朝进贡，并求娶汉朝公主。由于班超没有得到朝廷的旨令，就挡回了大月氏国的使者。
因此，引起了大月氏国王的怨恨。大月氏国王遂派遣其副王谢率领七万大军，进攻疏勒的班超。班超部下只有一千余人，就算召集诸国兵马不过也就二三万人，无济于事。班超部下都十分恐慌，但班超却很镇静，他对部下分析说：“月氏兵虽然多，但要行军数千里，翻越葱岭向东而来。沿途冰峰雪岭，十分艰险，他们的粮草等物资运输很难保障，给养补充困难。何足忧虑？只要我们储备好足够的粮草，再动员疏勒百姓把粮草隐藏起来，施行坚壁清野。我们可据城坚守，拖疲敌人。使他们得不到粮草，就会因饥饿而不战自降了。我估计，不过数十日，胜负就会见分晓呢。”
班超合乎情理的分析，使得部下将士转忧为安，增强了必胜的信心。按照班超的军事部署，汉军兵士和疏勒吏民把多余的粮食埋藏起来，又在城头筑起碉垒，充分做好了迎战的准备。话说大月氏副王谢率领七万大军，声势浩荡地挺进疏勒国，准备一举歼灭班超部，然后征服疏勒乃至西域诸国。大月氏副王谢依仗人多势众，根本不把班超放在眼里，自恃骁勇，前驱挑战。但班超却不率兵出城迎战，而是据守盘橐城。此城堡当初就建筑在一处易守难攻的高地上。城南为克孜勒河，城东为吐曼河，盘橐城就处在两河的交汇之地，真可谓扼疏勒之要险。大月氏副王谢率兵直逼盘橐城下，眺望城上的守兵森严，面对大兵压境也毫无畏惧之态，不禁勃然大怒，遂发重兵攻城。班超命令弓弩手，对大月氏骑兵疾速发箭，射杀无数。对搭云梯登城之敌兵，则用矛戈、石块等将其击毙。即使偶有冲上城头的小股敌兵，也被兵勇围而歼之。大月氏兵连番数次的攻城，都以失败而告终，而且还死伤了数千名士卒。大月氏兵攻城不下，只好在城前安营扎寨，伺机再战。
两军对峙数十日，大月氏军队所带的粮草几乎耗尽，便四处劫掠，又无所收获，数万军队只能忍饥挨饿。此时，班超预料到大月氏兵粮草耗尽时，必然向龟兹国求援。于是，就派遣数百名精壮骑兵，埋伏于东界的险要之处。大月氏副王谢果然派遣使者携带金银珠宝，用以贿赂龟兹王，以求得援助。当大月氏使者从此要冲通过时，汉军伏兵突起，将大月氏使者及随行士卒尽而杀之。
班超令人将大月氏使者的首级，悬出城外，以使大月氏副王谢闻知。大月氏副王谢看到后，顿时大惊失色。他被班超的料事如神，用兵运筹帷幄的气势所吓倒，斗志尽丧，立即遣使向班超请罪，并请求班超给他们一条生路，放他们回国。却说班超顾全大局，为重修旧好，便对大月氏来使正色说：“你们无端来犯，罪有应得。对于你们的计谋，我料如指掌。如一意孤行，必亡无疑。现在你们既已知罪，看在先帝与彼国友好的情面上，且饶你们一回。不过此后每年都要向汉朝贡献，方可放你们回国。否则，我大军一到，杀你个片甲不留。”
大月氏使者唯唯听命，回营往报副王谢。大月氏副王谢此时忧心忡忡，岂敢言战，巴不得赶快撤走。因此，立即遣使致书，愿意履行班超约定。班超遂令放行大月氏军队回国，不予围堵追击。由此，大月氏举国震怖。从此不敢东进，侵犯葱岭以东的西域境地，年年对汉朝贡献。是时，西域北道诸国，由于受北匈奴的控制，丝绸之路尚未开通。公元八十九年至九十一年间，东汉朝廷派遣车骑将军窦宪和执金吾耿秉等统率大军征伐北匈奴。
经过三次战役，在稽落山、伊吾庐地、金徽山等地，彻底击溃了北匈奴的主力军队，使得北匈奴单于再也无法立足于漠北的蒙古高原，只得黯然退出蒙古高原，向西更远的地方逃遁。伊吾庐地、车师前、后王庭及山北六国复归降汉朝。却说西域北道西段的龟兹、温宿、姑墨等国，闻知班超击败了大月氏国七万大军，皆震恐。因为以前援救莎车时战败，领教过班超的厉害。此时，又听说班超要率大军来攻，更加惶恐不安，便遣使向班超纳表乞降，愿意归附汉朝。至此西域大局已定，东汉朝廷又重新在西域设置都护，诏令任命班超为西域都护、徐干为长史。并使龟兹国侍子白霸，归国为王，派遣司马姚光领兵护送。
及至司马姚光护送白霸到达西域后，遂拜见西域都护班超，商榷进至事宜。班超对姚光说：“龟兹现在的国王是尤利多，若立白霸为王，尤利多必定心怀不满，进行抗拒。超愿带兵一同前往，以示汉朝威严。尤利多必不敢轻举妄动。”姚光闻言大喜，随即与班超所率兵马一同前往龟兹国。再说龟兹王尤利多闻知要更换王位之事，果然欲兴兵抗拒，但见班超率领众多兵马相随，知道难以抵抗，只得老老实实地将王位让给白霸。班超令尤利多跟随司马姚光一起到京师洛阳复旨。班超担心龟兹国局势不稳，因此会有反复，特留驻龟兹国它乾城，使徐干屯驻疏勒国盘橐城。
