这时周瑜尚在鄱阳训练水军。孙权同意鲁肃的建议，立即将周瑜从鄱阳召回。
俗话说英雄所见略同。周瑜的主张和孙权、鲁肃、诸葛亮完全相同。他在一次军事会议上，针对张昭等人的主降观点，从当时的政治、军事形势出发，有理有据地驳斥说：“张长史的意见我不能苟同。曹操表面上打着汉朝的旗号，实际心怀不轨。孙将军雄才大略，占据江东数千里的地方，兵精粮足，英雄之士乐于报效，应当横行天下，为汉朝除奸，消灭祸害。曹操自来送死，难道还能去迎接他吗？我已为将军筹划好了。曹操虽然统一了北方，但后方并不安定，关西的马超、韩遂是曹操的后患。况且曹操舍弃鞍马，依仗舟船，和东吴来较量，这不是中原人的长处。现在天寒地冻，军马没有粮草，士兵不服水土，必然发生疾病，这是用兵之大忌。而曹操贸然而来，正是打败他的好时机。请将军给我精兵三万，进驻夏口，保证为将军击败曹军！”周瑜的慷慨陈词和精辟分析，使在场的人受到极大鼓舞。
周瑜的豪言壮语，也激励了孙权。他站起身来大声说：“曹操老贼想废除汉室自立为帝已经很久了。只是害怕袁绍、袁术、吕布、刘表与我罢了。现在他们都已经被消灭，只有我还在，我与老贼势不两立！公瑾（周瑜的字）和我的意见完全一致。”为了表示抗曹的决心，就情不自禁地拔出宝剑，向前面的几案上砍去，并厉声说：“谁再说投降曹操，就和这几案一样下场！”
于是孙权调拨三万精兵，任命周瑜、程普为左右都督，鲁肃为赞军校尉，协同二人制定作战方针，大军开赴前线，与刘备的军队会合后，进驻赤壁（今湖北蒲圻县西）。
曹操经过两三天的准备，便冒着严寒，亲自率军自江陵顺流而下，舳舻（战船）千里，旌旗蔽空，声势浩大。但是他那二十多万军队，多是北方士兵，长于陆战，不习水战。加上远道而来，不服水土，生病的很多。其中的七八万水军，是刚刚投降过来的荆州军队，他们尚存疑惧，军心不安，尽管曹操善于用兵，但战前形势对曹操十分不利。
曹操的军队和孙刘联军在赤壁刚一接触，便被打败，只好退往江北，隔江与孙刘联军相对峙。曹操为克服不习水战的弱点，便自作聪明，命令把战船用铁索系连在一起，上面铺上木板，不仅可以解决船只颠簸的问题，义有利于军队在船上往来行动。但这样一来，曹操就束缚了自己的手脚，违背了水军作战的基本常识，给孙刘联军采用火攻提供了有利条件。
一天，周瑜和众将领正隔江观望对岸曹操的连环船。身经百战的老将黄盖，敏锐地发现敌人连环船的致命弱点，便向周瑜献计说：“现在敌众我寡，很难和敌军长久相持。但曹操的战船是首尾连在一起的，可以采用火攻的战术，把敌人一举消灭。”
周瑜采纳了黄盖的建议后，一方面积极准备实施火攻的部署，另一方面让黄盖出面写了一封假投降书，并约定投降日期和信号，以麻痹曹操。一切都做好准备之后，只要东南风一起，就可以实施火攻了，正所谓“万事俱备，只欠东风”。
隆冬季节，一般多刮北风，可是到了冬至那天，天气突然转暖，东南风劲吹，江水咆哮，浊浪滔天，周瑜等将领见此情景，激动万分。孙刘联军将士，人人精神振奋，摩拳擦掌，决战时刻终于到来了。
到了夜晚，黄盖率领十余艘猛冲斗舰，里面装满灌了油的干柴枯草，还有大量硫磺烟硝之类的引火之物，外面蒙上布幔，插着青龙牙旗，乘风破浪，向曹军水寨疾驰而去。黄盖举火为号，看见距曹营不远，让将士大声呐喊：“黄盖前来投降了！”
曹军被黄盖的诈降所迷惑，以为黄盖真的来投降了，都伸着脖子向前观望。正当曹军兴高采烈之时，黄盖指挥各舰同时燃起火来，迅速向曹操的水军舰船冲去。风助火势，火借风威，火烈风猛，霎时间，曹军舰船就被大火燃烧起来，烈焰冲天。曹军的战船因被铁索连锁起来，仓促间无法拆开，曹操水寨顿时化为一片火海，士兵们被烧死、淹死，互相践踏而死者不计其数。曹军在岸上的营寨，也被延烧着了。
刘备、周瑜等见对岸起火，知道已经得手，便立即命令孙刘联军从水陆两路乘胜进击。曹军兵败如山倒，被杀得丢盔弃甲，人仰马翻，死伤大半。曹操冒烟突火，急忙率领残兵败将，取道华容（今湖北监利县西北），向江陵逃奔而去。曹操忽然想沿江还停留不少舰船和军用物资，立即派人去销毁，以免落入孙、刘之手。
赤壁之战，孙刘联军以弱胜强，使曹操的水军全部覆灭，从此曹操退回北方。这一战的胜利，证明诸葛亮在隆中对策中提出的联吴抗曹战略的正确性。
刘备趁曹操兵败退回北方之机，又按照诸葛亮的预先计划，乘胜南下，一举攻占了武陵、长沙、桂阳、零陵四郡。武陵太守金旋、长沙太守韩玄、桂阳太守赵范、零陵太守刘度，以及刘表手下的大将黄忠等，都归降了刘备。孙权见刘备占领了荆州数郡，不得不作出让步，把荆州的南郡也借给刘备。刘琦在赤壁之战的第二年就病逝了，诸葛亮与荆州士人一致，推荐刘备为荆州牧。于是刘备率军进驻公安（今湖北公安县东北），拜诸葛亮为军师中郎将，掌管军政事务。
五、谋取益州，劝进称帝
诸葛亮掌管荆州军政事务之后，积极帮助刘备稳定荆州社会秩序，发展生产，征收赋税，以充军政费用，准备进一步谋取益州。
孙权见刘备羽翼已成，刘表手下的部将也纷纷从曹操那里叛逃过来归降刘备，刘备的势力口益壮大起来。为了对付曹操，孙权不得不拉拢刘备，又得知刘备的甘夫人也去逝了，就将自己二十多岁的妹妹嫁给了刘备。以加强双方的友好。这年刘备四十九岁。
这时刘备的兵力虽然大增，处境好转，但展望未来，公安地处长江之南，西不能越荆门山，北义为长江所阻，并非久居之地。要想进一步发展势力，必须占有荆州南郡，才能控制整个荆州地区。但是，在赤壁之战中，荆州南郡已被东吴所占领，孙权派周瑜为南郡太守，和鲁肃一起统兵驻守江陵；而襄、樊一带又被曹操所控制。为了改变目前的被动局面，刘备提出亲赴江东，说服孙权让出长江以北的荆州地区。诸葛亮担心弄不好会出大事，而刘备的态度又很坚决，只好嘱咐他到了江东，凡事要多和鲁肃商议，只怕周瑜等人从中作梗，事成之后，速速归来，免生意外。
刘备到了江东，刚一提出商借荆州之事，就遭到周瑜、吕范等人的反对。周瑜在给孙权的信中说：刘备是当今天下英雄，身边又有关羽、张飞、赵云等虎将，更有军师诸葛亮辅佐，他是不会永远听从东吴的。现在应将他软禁在东吴，给他修筑宫室，多选美女，使其丧失雄心壮志，再设法把关羽、张飞分开，各处一方，他们就不会有大作为了。只有鲁肃从共同抗曹的大局出发，劝说孙权把荆州借给刘备。孙权权衡利弊之后，决定听从鲁肃的建议，将荆州借给刘备。刘备闻东吴内部对借荆州一事意见很不一致，唯恐夜长梦多，孙权反悔食言，一想起诸葛亮临行前对他说的速速归来的话，于是以荆州事务繁忙为由，匆匆告别孙权，回到荆州。
刘备返回荆州之后，把治所从公安迁到江陵，以关羽为襄阳太守、荡寇将军，以张飞为宜都太守、征虏将军。当曹操听说孙权把荆州让给刘备时，正在书写的曹操，吓得“落笔于地”。从此，刘备占有荆州大部分土地，为实现“跨有荆益”的战略奠定了基础。
夺取益州是诸葛亮在“隆中对策”中的既定方针。但孙权和曹操谁不想得到益州呢？周瑜建议孙权避开刘备，独自西进，夺取益州。诸葛亮、刘备得知这一消息，不禁大吃一惊，刘备急忙写信阻止孙权说：“我与刘璋同为汉室宗亲，凭借先帝英灵，以臣辅汉朝。刘璋有得罪将军之处，请多加宽待凉解。如果不能应允，我刘备甘愿披发于山林之中。”因周瑜在返回江陵途中，病死于巴陵（今湖南岳阳），孙权的计划才未能实现。
益州在刘焉、刘璋父子统治下，政治非常黑暗，内部互相倾轧，矛盾日益激化，一些不满刘璋统治的智士能人，都盼望刘备能早日入川，结束刘璋的黑暗统治。张松和法正就是其中的代表人物。
就在周瑜病死，庞统脱离东吴，回到荆州之后，得刘备重用，并任命他为军师中郎将，地位仅次于诸葛亮。他也劝说刘备不要墨守成规，要兼弱攻昧，早日入川，不然就失去了时机。
建安十六年（221），正当诸葛亮、庞统和刘备商议攻打益州之时，张松来到了荆州。张松是刘璋身边的别驾从事，听说汉中张鲁要攻打益州，便派张松出使许都，请曹操发兵加以保护。张松特意画了一张西川的地图藏在身边，想利用出使的机会，暗中献图投靠。可是曹操并不把张松放在眼里，遭到曹操的冷遇，张松对此很不满，于是告辞曹操，到荆州去找刘备去了。
刘备早就觊觎益州，对刘璋的一举一动都非常注意，见张松在曹操那里受到冷遇，于是就热情接待了张松。张松见到刘备和诸葛亮等人，试探着问：“眼下曹操虽退回北方，将军除荆州之外，还有几郡？”诸葛亮说：“就是荆州也还是借来的，将来还要归还东吴。”张松关切地说：“荆州东有孙权，北有曹操，恐非久安之地！”诸葛亮不失时机地问道：“不知别驾有何良策，以助刘将军？”
张松认为时机已到，便压低声音说：“益州险要，沃野千里，郡民久慕将军宽厚仁爱，若能举兵入川，霸业可成。届时不才愿做内应，助将军一臂之力。”又见刘备露出很为难的颜色，知道他与刘璋同宗同族，不肯夺其基业，张松解释说：“刘璋懦弱无能，民心思反，将军不先举兵，益州迟早会落入曹操之手。”刘备正色说：“如曹操进犯，备愿出兵解围，只是蜀道艰险，车马难行，唯恐爱莫能助。”张松急忙从袖中取出西川地图，递给刘备说：“益州山川要地，尽在图上，松深感将军厚待，愿以此图相赠。”刘备等人展开地图，只见上面将益州山脉、河流名称，道路宽窄远近，兵库粮仓位置，都标记得十分详尽，不觉心中暗喜，连声道谢。因此使刘备和诸葛亮“尽知益州虚实”。
张松在辞别时，特意告诉刘备说：“益州法正，是我的心腹好友，日后可与他同心共事。”刘备频频点头，将张松送走。
张松回到益州，说了一些曹操的坏话，劝刘璋与刘备结交。刘璋认为刘备是自己的同宗，就同意张松的意见，把刘备结为外援。
就在建安十六年这年，刘璋听说曹操已派兵攻打汉中，接下来就要攻打益州。心里很着急。在张松的怂恿下，便派法正到荆州去请刘备入川，保护益州安全。诸葛亮、庞统等人见时机已到。一致说服刘备答应刘璋的要求，法正也表示愿做内应。于是刘备便留下诸葛亮、关羽、张飞、赵云镇守荆州，亲率黄忠、魏延等将领和数万大军，任庞统为军师，打着保护益州的旗号，向益州进军。
这是一次很富有戏剧性的军事行动。开始时，刘璋对刘备的进川真实意图，毫无察觉，特地命令沿途各地，准备大量粮草物资，供刘备大军使用，自己还走了二百多里的山路，从成都赶到涪城（今四川绵阳），去迎接刘备。刘备虽已带兵入川，但一直没有找到适当借口，很难立即采用暴力夺取益州，因此，二人在涪城会面时，彼此称兄道弟，颇为友善。尽管庞统多次使眼色让他杀掉刘璋，刘备还是加以拒绝，还答应了刘璋的要求，领兵去葭萌关（今四川广元），防止汉中太守张鲁的进犯。这时刘备所采用的是广树恩德，收买人心，扩大自己政治影响的策略。
直到建安十七年冬天，刘备得到曹操进攻孙权的消息，便以回师荆州，联吴抗曹为借口，向刘璋提出借兵四万，粮食十万斛的要求。但刘璋这时已存戒心，不敢冒险削弱自己的军事力量，为虎添翼，只答应借兵四千，粮食一万斛。刘备非常生气，决定使用武力。正在这时，刘璋发觉张松私通刘备，立即把他杀了，并通知各地将领，不准荆州人马入川。可是刘备已棋先一着，派黄忠占领涪城。于是刘璋调集大军，与刘备交战。在争夺雒城（今四川广汉东）的战斗中，庞统中箭身亡。刘备向荆州求援，命令诸葛亮、张飞、赵云等率军逆江而上，向益州进军。建安十九年夏，诸葛亮与刘备会师成都城下。
刘备围攻成都数十日，没有攻下。当时成都城中尚有精兵三万，谷帛足够支持一年之久，吏民都想决一死战。诸葛亮见此情形，便与刘备商议，派说客从事中郎简雍入城，劝说刘璋投降。刘璋在刘备、诸葛亮宽大政策感召下，便和简雍一起出城投降了。刘备封他为振威将军，让他居住在公安。
建安二十四年，刘备又从曹操手中夺回汉中，接着又一鼓作气，夺取了房陵（治今湖北房县）、卜庸（治今湖北合竹山）二郡。这样，从建安十四年起，经过十年的奋战，诸葛亮在“隆中对策”中提出的统一全国的第一步，即“跨有荆益”的计划，已基本实现。
建安二十五年，曹操病死，儿子曹丕废掉献帝，自立为皇帝，是为魏文帝，改元黄初，正式建立了魏国。消息传到成都，刘备等误认为献帝已被曹丕害死，于是为献帝发丧，追谥为孝愍皇帝。太傅许靖、安汉将军麇竺等许多大臣上书，劝刘备称帝。刘备执意不从。第二年四月，诸葛亮认为曹丕既已篡汉，刘备身为汉室宗亲，应该顺应民心，承继大统，走光武中兴的道路，复兴汉室，统一中国。于是再劝刘备道：“昔日吴汉、耿弁（二人均为东汉开国功臣）劝世祖（指刘秀）即皇帝位，世祖再三辞让，于是耿纯（亦东汉初功臣）进言说：‘今天下英雄议论纷纷，都希望将军能承继大统。如不听从臣下建议，就会导致人心涣散，各归其主，谁还听从将军的调遣呢？’世祖深受感动，就听从了耿纯的劝告，于是即位为皇帝。今曹丕已篡汉，天下无主，大王乃汉朝刘氏后裔，理应承继汉统，以顺民心。”刘备在诸葛亮等人的劝说下，便在成都即位为汉皇帝，建元章武，以诸葛亮为丞相，宣告了蜀汉政权的建立。
