太平军攻下天京后，清朝的钦差大臣琦善（签《南京条约》那位）在扬州设置江北大营，而另一位钦差大臣向荣在孝陵卫设置江南大营，时刻威胁着天京。为了解除天京的威胁，天王洪秀全调翼王石达开、燕王秦日纲回天京救援。石达开正在江西围困曾国藩，南昌已是一座孤城，眼看将要攻破，忽然接到天王的命令，让他回救天京，功败垂成，石达开非常痛惜，却不得不返回。
石达开返回后，东王杨秀清指挥众将和清军作战，杨秀清先让赖汉英进攻江南大营。江南大营的向荣、张国梁率领清军和太平军对战，太平军接连战败，赖汉英退走，向荣率领大军随后追杀。却不料这正是太平军的计策，杨秀清趁清军离开大营，率领大军夹击江南大营，江南大营的守兵薄弱，四散奔逃，太平军在清军营中纵火。向荣见大营着火，进又进不得，退又无处退，又被太平军频频袭击，死伤遍地，向荣也因此气得重病，很快便死掉了。
向荣死后，天京城外的危机解除，太平军将领大摆酒宴庆祝，而太平军内部的矛盾却正在加深。原来太平军金田起义后，在永安封王，洪秀全的地位最高，是天王；杨秀清为东王，称九千岁；萧朝贵为西王，称八千岁；冯云山为南王，称七千岁；韦昌辉为北王，称六千岁；石达开为翼王。之后又封秦日纲为燕王。太平军是以拜上帝教的名义起义的，洪秀全自称是上帝耶稣的弟弟，而杨秀清却自称上帝的父亲会下凡附体到自己身上，这样问题就来了，虽然名义上太平军的领袖是洪秀全，都要听他的，但是一旦“天父下凡”，杨秀清就相当于是天父了，连天王洪秀全也得听他的。
太平军定都天京后，杨秀清权力极大，所有上奏天王的文件奏章都要先送到东王府，他可以任意调遣废黜将领。北王韦昌辉、翼王石达开、燕王秦日纲虽然和杨秀清一样都是王，并且都是最早跟着洪秀全起义的，但是他们根本没法和杨秀清的东王比。洪秀全的天王也只是个虚位，实际上太平军的北伐、西征和攻破江南大营等一系列战斗都是杨秀清指挥的。东王杨秀清身居高位，随意杖打将领，甚至多次假装“天父下凡”，用杖刑恐吓天王洪秀全。有人向洪秀全告密，说东王有弑君篡位之心，洪秀全将前线的韦昌辉、石达开和秦日纲调回天京，名义为破清军的江南江北大营，实质另有他用。
石达开、秦日纲等人攻破清军江南江北大营后，天王洪秀全密诏北王韦昌辉、翼王石达开和燕王秦日纲铲除东王。韦昌辉以前多次受辱于东王，早就对杨秀清不满，得了天王的命令后，率领三千精兵赶回天京，在天京城外和秦日纲会合，天京城内的佐天侯陈承瑢开门接应。韦昌辉率领军士杀入东王府，杀掉东王杨秀清。本来洪秀全密诏除的是东王，东王既然已经死了，应该就算完事了，但是韦昌辉继续率军屠杀，将东王府几千人全部杀掉，然后屠杀继续升级，韦昌辉借着搜捕东王党羽的名义，大肆屠杀，平时有冤有仇的，看不顺眼的，全部杀掉，一下子杀了两万多人。
十几天后，石达开赶到天京，看到天京的惨状，当面斥责韦昌辉，韦昌辉大怒，有了杀石达开之心。当天夜里，韦昌辉率军捉拿石达开，石达开缒城而出，逃出天京。韦昌辉抓不到石达开，就把石达开的老妈老婆儿子女儿全部杀掉。
石达开逃出天京后，在安庆起兵，声讨韦昌辉。石达开在太平军中的威信很高，大部分将士都支持石达开，天王洪秀全只得杀了韦昌辉和秦日纲。石达开回到天京后，洪秀全见石达开深得人心，不信任石达开，分别封自己的兄弟洪仁发为安王、洪仁达为福王，牵制石达开。又有人劝洪秀全，说石达开在太平军中的威望很高，不如把他留在天京软禁，不然又是另一个杨秀清。石达开看在眼里，明在心里，担心某一天被算计，遂率军离开天京，从此征战在外，再没回过天京，直到同治二年（1863）在四川被捕遇害。
天京事变是太平军的转折，东王杨秀清、北王韦昌辉、燕王秦日纲都死于这次事变，而翼王石达开也率军出走，太平军的实力大大削弱。尤其是东王杨秀清和翼王石达开，这两个是太平军将领里边最有谋略、最会打仗的将领。这次事变之后，清军渐渐开始反攻，而太平军在战场上渐渐从攻势转为守势。
