1856年，清军趁太平军西征、天京城内空虚，加派和春带领清援兵，围困镇江，给天京造成极大的压力。此时，石达开西征军已到湖北，要回军解救镇江，已是远水救不了近火。朝中文武官员举荐李秀成前往解救镇江。李秀成接到指示，当即从安徽省迅速赶到六安，调集精兵三千人，迅速向镇江挺进，到镇江城外，从清军背后杀出一条血路，攻到城下，城内太平军急忙打开城门，迎接李秀成进城。第二天，李秀成和镇江守军一同出城，摆开阵势和清军作战，首战告捷，清军败回。李秀成乘机率众追击，攻破清营十六座。但是，清兵实在太多了，李秀成见不能硬取胜，就召集陈玉成和镇江守将吴如孝，召开军事会议。大家都一致认为，如果与清兵硬拼，则对太平军很不利，只能智取。决定派兵从清军背后出其不意地进行攻击，然后城内出兵从正面打击敌人，形成两面夹击敌人而令其应接不暇而败。1856年3月，派陈玉成带领几个人冲出镇江水面敌军战船的严密防线，到达镇江城内，与吴如孝计议两面夹攻的战略决策，当即分头行动。吴如孝、陈玉成从城内带兵从正面冲击清军营盘。随后，李秀成率精兵三千人抄到清军后路，与陈玉成的兵马汇合，与清将吉帅对话，次日再战。第二天，两军开战，顿时天昏地暗，一片杂乱，战鼓声、呐喊声、刀枪相交声、砍杀声，惊叫声、马蹄声……各种杂音混合在一起。几个时辰过去了，地上横七竖八地躺着清兵和太平军战士的躯体，缺胳膊的、少腿的、没脑袋的、腹部被枪矛戳个窟窿的，个个都血水淋淋。还有那些带着自身或敌人身上的血仍在使劲地挥舞着刀枪奋战的……又战了大半天，清军开始支撑不住，太平军战鼓猛烈加响，太平军士兵如潮水般涌上去，清军顿时大败，扭头急逃。太平军乘敌军溃退，紧追不舍，接连攻破多座清军营。太平军在屠杀了数千清兵后，打住马脚，回师镇江，在城外安营扎寨，休整待命，与清军吉帅大营对峙。
镇江之围得到缓解之后，4月1日，李秀成、秦日纲等率领万余大军，乘江北大营大办酒席，庆贺军务雷以诚的生日，各营将领应约赶赴雷营祝贺，清军防守空虚之际，在无月的黑夜的掩护下，太平军连夜偷偷地渡过长江，到达瓜州，会合陈玉成、吴如孝等太平军，在清军守地土桥与清兵展开激战。当时江北大营各部主将都赴雷营未归，军中无主，清军如无头的苍蝇，慌乱不知所措，很快清军就大败。李秀成、陈玉成等率太平军乘胜追击，一路上如洪水泛滥、势不可挡，连破清军营盘几十座。4月4日，又在三叉河大败清军，前后共击毁清营120多座。顺势直下扬州，扬州城内守兵，因前往支援镇江，城内防守空虚，城内仅有的少数清兵也早已望风而逃。这样，太平军不费一兵一卒攻破扬州，打开城内的粮仓，大批地把粮食运往镇江、瓜州。
然后，李秀成准备回师天京，以增强南京的防御力量。谁知道先头部队在半路上，又杀出一伙人马，原来太平军回京被清军侦探所知，清将张国樑立刻应命带兵在中途六合截阻回天京的太平军。
当时秦日纲、李秀成所带领的太平军主力仍在扬州，当得到太平军回京被阻的报告，当即放弃扬州，率军由金山乘船渡江，回到高资，攻打当地守军，打破清营七座。清军派吉尔杭阿率兵紧急支援。6月1日，援兵在途中被太平军死死地围困在里面。吉帅看前无救兵，后又无退路，几次突围都不能奏效，就绝望地开炮自杀而死。一时清军无主，不打自乱，逃的逃、被杀的杀、俘的俘，伤亡不计其数。太平军当即就破坏了清营七八十座。当张国樑闻知吉帅被太平军所困，急忙赶来高资急救时，已是远水救不了近火，看到的是一片清军溃败的凄凉。张国樑只好引兵退守丹徒。清江北大营就这样被太平军解决了，天京与江北取得联系，局势稍微缓和下来。
李秀成打败吉帅后，又继续率太平军回师天京，路中又在丹徒碰上张国樑的军队，仇人相见，分外眼红，张国樑当即命清兵冲杀，太平军更不示弱，迎上前去，双方激战了半天，彼此都有伤亡，不分胜负。下午，镇江守将吴如孝率兵一千多人闻声赶到，前来助战。顿时，张国樑军大为逊色，在太平军凌厉的攻势下，大败而溃。太平军乘胜追击，顺手攻破九华山，张国樑军接连大败，见大势已去，已无力再阻挠太平军回京，只好带领残兵败将逃出九华山，再作打算。
正当李秀成率兵即将到达天京时，东王杨秀清迫于战争形势的需要，拟定即刻攻破江南大营的计划，命令李秀成先攻破江南大营的清军，才可以进入城内。李秀成对东王的政策的突变感到不能接受，甚至是不可思议，至少在情理上讲不通，心想：你东王也不想想我带兵千里迢迢来到天京，你却不让咱进来，还要让我们去攻打敌营，将士已经太累了，怎也不让休息休息，这算是什么意思？想不通归想不通，在东王的一再命令下，秦日纲、李秀成也只好率兵在城外燕子矶一带扎营。
冤家路窄，又在此碰上清将张国樑之兵在外叫阵，李秀成当即展开阵势。李秀成拍马冲上阵前，向张国樑喝道：“手下败将，还要来战，是出来送死是不是？快快回去，我还可以留给你一条生路。”张国樑一听，怒气冲天，浓眉倒竖，双眼因发怒而成小三角眼，如恶煞神，愤愤地说：“闭上你的臭嘴，两兵交战，胜败乃兵家常事，有种的，拿命来。上！”“上……”顿时，两军士兵喊声四起，“冲啊……”短兵相接，混战在一起，只杀得肝脑涂地，血流成河。激战了几个时辰，张国樑军败退。在败回的路上碰到向荣率清兵来支援，张、向两军会合在一起。当时已是五月中旬，石达开西征军已应东王的命令，从江西调来二万多太平军回师解救天京之围，石达开部已经过了安徽宁国、芜湖，抵达天京以南秣陵关，并派兵攻占溧水，切断各路清军与江南大营本部的联系。这样的形势大大有利于太平军的进攻。李秀成、秦日纲乘机又打败了向荣、张国樑的联军，向、张只好暂时略向后退，扎营固守。
太平军取胜捷报传到天京，东王大喜，下令杀鸡宰猪，论功行赏，犒劳众将士。休整两天之后，东王令陈玉成、李秀成、陈仕章等将领率军乘胜追击清逃兵，沿途又拿下句容，一直攻到丹阳城下。丹阳城里已由张、向的残军败将守候多日，见太平军赶到城下，向荣想给太平军来个出其不意的攻击，下令大开城门，整队出击。这一招果然有效，双方在丹阳门外大战一场，混杀了大半天，各死伤几百人，也不分胜负。李秀成见清兵较为分散，营盘虽多，并不十分密集，就决定集中兵力，各个击破敌营。太平军各路兵马迅速汇合，全力以赴，攻打江南大营。太平军用火枪、火箭、火炮射向清军营盘，刹时，清营内火光冲天，乱成一片，哭爹叫娘，喊声不绝于耳。清兵被炮轰死、烧死、烧伤的不计其数，有的为了活命，只好冲出营，向太平军投降。太平军在攻破多座清营后，又打败了向荣的孝陵卫大营的守军，向荣只好率败兵退回丹阳城内，凭城固守，等待援军。但其他各地也遭受太平军的进攻，都已应接不暇，更无能力出兵解救，要等清廷发兵来救，已太迟了。向荣看看个个垂头丧气的清军和城外气势汹汹和旌旗招摇的太平军，感到大势已去，自己也不愿再看到后面悲惨的结局，交代完后事，就草草地结果了自己的生命。
这样，太平军以摧枯拉朽之势摧毁了江南大营，解除了近三年来对天京的威胁，使天京城得到暂时的安定。同时，太平军在反围战中，军威大振，军事力量大大增强了。张国樑见向荣军败而自缢，准备豁出去，拼了自己这条老命，与太平军决一死战，出兵进攻丹阳城外的太平军，太平军没想到清兵还敢出击，来不及提防，被张国樑军杀死、杀伤六七百人。但张国樑还是不能突围，不过，这场小胜利使他改变了拼命的主意，凭城死守，等待奇迹出现。在张国樑翘首望天的时候，幸运之神向他招手，太平军内部出现矛盾激化，发生了天京事变，使他得以延口残喘。
