牛顿在其1665年5月20日的一份手稿中已有微积分的记载，在这份手稿中，牛顿引进了一种带双点的字母，它相当于导数的齐次形式。因此，有人将这一日作为微积分的光荣诞生日。事实上，牛顿对微积分的研究以运动学为背景开始于1664年秋，就在这一年，牛顿已经对微积分有了较为清楚的认识。
1665年夏至1667年春，牛顿在家乡躲避瘟疫期间，对微积分的研究取得了突破性进展。据牛顿自述，1665年11月，他发明正流数术（微分法），次年5月建立反流数术（积分法）。1666年10月，牛顿将前两年的研究成果整理成一篇总结性论文——《流数简论》，这也是历史上第一篇系统的微积分文献，标志着微积分的诞生。在以后20余年的时间里，牛顿始终不渝地努力改进、完善自己的微积分学说，先后完成三篇微积分论文：《运用无穷多项方程的分析学》（简称《分析学》，1669年）、《流数法与无穷级数》（简称《流数法》，1671年）、《曲线求积术》（简称《求积术》，1691年）。它们反映了牛顿微积分学说的发展过程。然而牛顿的这些有关微积分的论文并没有及时公开发表，他的微积分学说的公开表述最早出现在1687年出版的力学名著《自然哲学的数学原理》一书中。因此，《原理》也成为数学史上的划时代著作。
牛顿对自己的科学著作的发表，态度非常谨慎，他的最成熟的微积分著述《曲线求积术》直到1704年才以《光学》的附录形式发表，其他的论文发表得更晚，《分析学》在牛顿去世后才公开发表。
微积分产生后，其运算的完整性和应用的广泛性充分显示了这一新的数学工具的威力，微积分迅速地成为研究自然科学的有力工具。
