在第五次巡游途中，秦始皇猝死沙丘，一切都来不及准备。于是，风云突变，在赵高、李斯和胡亥的密谋下，始皇临终的诏书被秘密篡改，原本应登上帝位的皇子扶苏被赐自刎，忠心耿耿的大将军蒙恬无处申冤，被迫服毒自尽。秦王朝的历史就这样被无情地改写了。
天降陨石
始皇三十六年（前211），在秦国东郡（治所在今河南濮阳）一带的地面上，落下了一块巨大的陨石，有人在上面偷偷地刻了“始皇帝死而地分”7个字。秦始皇听说后，派御史挨家挨户查问，也没问出个结果，一怒之下把居住在那块石头周围的人全部抓起来杀了，并命人焚毁了那块陨石。借天降陨石刻字，其实传达了一个信息：秦国已经是危机暗伏了。可惜当时秦始皇正沉迷于对长生不老之术的执著追求中，并没有深想背后的含义。
避祸出游
这一年的秋天，又出了一件怪事。一个外出的使者回到咸阳后，献给秦始皇一块玉璧。使者说他在路上遇到一个神秘的山人，给了他这块玉璧就走了，还留下了一句莫名其妙的话——“今年祖龙死”。秦始皇看到玉璧不禁心中一惊，没想到竟是自己第二次出巡渡长江时不慎跌落水中的那块玉璧。祖是开始的意思，龙是皇帝的象征，这不正是指自己要死了吗？这对秦始皇来说无疑是晴天霹雳，对于人们为什么都通过不同的方式期望着他死这个问题，秦始皇还来不及仔细考虑，他的第一个想法就是找方士看看怎样避祸。方士的卦象显示是：“游徙吉”。秦始皇就相信了，先是迁徙3万户民众到北河（今内蒙古乌加河一带）、榆中（今陕西榆林）定居，顺利活过了这一年。第二年（前210）十月，秦始皇又开始了他一生中的第五次也是最后一次巡游。这次出巡，秦始皇派右丞相冯去疾留守京城，左丞相李斯随行，还带上了自己的小儿子胡亥。同行的还有中车府令（专管宫廷乘舆车马与印信、墨书的宦官）兼胡亥的老师赵高。
五巡琅
这次巡游途中，秦始皇再一次来到了琅郡（治所在今山东胶南西南夏河）。在琅，秦始皇见到了一直在海上为他寻找仙药的方士徐。徐没找到仙药，无法向秦始皇交代，便硬了头皮谎称：蓬莱仙药确信是可以找到的，只是这么多年来一直被大鲛鱼所困扰，希望皇上能派弓箭手一起去射杀那些大鲛鱼。当晚秦始皇做了一个梦，梦见自己与海神交战，醒来后就请博士给他解梦。可那博士也是个装神弄鬼的方士，说皇上应当想一切办法除掉恶神化身的大鱼，然后真正的善神就可以找到了。在这些人的鼓动下，秦始皇亲自带了弓弩准备去射杀恶神。可是，一行人从琅向北，航行到荣成山，也没见到恶神。继续航行到芝罘山的时候，终于看到有大鱼在海水中出没。秦始皇激动不已，下令让弓箭手们射击，连发数箭，射死了一条大鱼。可方士们最终也没找到蓬莱，善神也没出现。
赵高的阴谋
第二年七月，巡游队伍到达沙丘（在今河北广宗西北大平台）时，秦始皇终于病倒了。等到秦始皇自己意识到死亡临近时，已来不及周密地安排后事了。秦始皇给皇子扶苏写了一封诏书，让扶苏火速赶回咸阳，准备后事。但他没有想到是，这封诏书竟然被中车府令赵高秘密地扣压了。赵高是胡亥的老师，深得胡亥信任，胡亥即位，他便可一步登天。扶苏信任的是大将军蒙恬，蒙恬的弟弟蒙毅是赵高的大仇人，一旦扶苏即位，赵高的日子恐怕就不好过了。因此赵高扣下秦始皇的诏书，只等秦始皇驾崩，再把胡亥扶上皇位。
七月的一天，秦始皇在沙丘平台，带着他对人世无限的眷恋和诸多未完的心愿，离开人世，享年50岁。丞相李斯和赵高商量，回咸阳路途遥远，如果把秦始皇驾崩的消息传出去，恐怕京城中的皇子和民间别有用心的人会乘机作乱，因此李、赵二人决定全面封锁秦始皇逝世的消息。商定之后，他们就将秦始皇的尸体仍旧安放在他平时乘坐的车子里，车门紧闭，四面也用帷幕挡得严严实实的。一路上每走到适当的地方，就有几个亲信宦官仍向车里递水送饭，其他百官也像往常一样向皇上奏事，一个小宦官就在车中扮成秦始皇降诏批签。可尸体放久了难免有变化，秦始皇的尸体开始腐烂，从车中散发出刺鼻的尸臭味。诡计多端的赵高就下令在每辆车都装上一筐鲍鱼，腥臭的鲍鱼味弥漫在整个队伍中，掩盖了尸体的恶臭。同时一场惊天动地的大阴谋也在紧锣密鼓地策划着。
赵高先找到胡亥，开诚布公地对他说：“我们可以伪造一份诏书，除掉扶苏，立你为太子。”胡亥一听，自然动心了。赵高马上又去找李斯，赵高知道李斯是实现这个大阴谋的关键人物。他赵高不过是一个管车马文案的宦官，而李斯是权重如山的丞相，篡改皇位继承人这种大事只有李斯支持才能成功。赵高说：“丞相，始皇驾崩前赐长子扶苏诏书，命他到咸阳服丧，并立为皇帝。诏书未送，皇帝去世，无人知道。现在诏书和御玺都在胡亥手里，立谁为太子，只在你我的一句话了。”李斯大吃一惊，不禁怒斥赵高：“你怎么敢说出这种亡国的话！这根本不是我们做人臣的应当议论的事！”赵高看了看李斯，仍旧慢条斯理地往下说：“丞相，你想想，论能力、功劳、谋略你哪一点比得上蒙恬？”李斯顿了一下，说：“不错，你说的这些方面我的确都不如蒙恬。”赵高暗暗得意，说：“扶苏即位之后，无疑要用蒙恬任丞相。到那时，你会落得个什么下场呢？怕是连怀揣通侯之印（秦始皇封李斯为通侯）退职还乡的机会都没有了。”接着，赵高又力陈胡亥的慈悲仁爱、诚实厚道，言下之意是李斯只要拥立胡亥，就能保住丞相之位。李斯素来重权位，赵高看得清清楚楚，自然每句话都说到李斯的痛处，于是心领神会，李斯就和赵高、胡亥站到了同一条船上。
扶苏之死
赵高与胡亥、李斯达成一致意见后立刻着手伪造秦始皇的遗诏，立胡亥为太子。接着，他们又伪造了一封秦始皇给扶苏的信。当时扶苏和蒙恬正率领30万大军驻扎在咸阳以北300千米的上郡（郡治在今陕西榆林东南）。就在扶苏热切期盼回到朝堂一展宏图之时，秦始皇的诏书传到上郡，竟是责备扶苏办事不力，赐他与将军蒙恬自尽。看了这份诏书，扶苏悲愤交加，转身进内室要自刎。老将军蒙恬却觉得事情有些蹊跷，急忙拦住扶苏说：“一个使臣，一封信，您就相信了？是不是向陛下证实一下？”可扶苏当时心烦意乱，送信的使臣又在旁阵阵紧逼。“父亲要儿子死，还需要核查什么呢？”扶苏苦笑，提剑刺向了自己的咽喉。
如果扶苏不死，事情可能还会出现变数，毕竟扶苏和蒙恬手里有30万大军。可扶苏自刎让蒙恬丧失了扭转局面的可能，蒙恬最终不肯自杀，使者把他交给了狱官，暂时关押在阳周（今陕西绥德西），连蒙恬的弟弟蒙毅也被抓了起来囚禁在上郡，后来被逼自尽。蒙恬在监狱中竭力申辩，并要求面见胡亥，请他收回诏命，赵高当然不会给他这个机会。蒙恬见无力回天，最后服毒自尽了。
这时秦始皇的尸体已经运到了咸阳，朝廷向全国发布了公告。胡亥在赵高的一手操纵下登上了帝位，是为秦二世。九月，秦始皇被他忤逆的儿子和不忠的大臣安葬在了骊山脚下。
