珍珠港事件的严重灾难像晴天霹雳一样震惊了整个美国，罗斯福认为这是美国历史上的奇耻大辱。正如参议员范登堡所说，珍珠港“结束了孤立主义”。12月8日，罗斯福向国会宣读了仅有5，000字的宣战咨文，要求国会宣布，自1941年12月7日起，美国和日本帝国之间已处于战争状态。国会两院一致通过对日宣战的决议。英国、中国、荷兰、戴高乐领导的“自由法国”、加拿大等国也相继对日宣战。德国、意大利对美国宣战。从此，美国正式参加了第二次世界大战。
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在珍珠港事件两天以后的星期二晚上，罗斯福向全国人民发表了《我们将打赢这场战争，我们还将赢得战后和平》的广播讲话。他说，日本过去10年中在亚洲所走的道路，同希特勒和墨索里尼在欧洲和非洲所走的道路是极为相似的，他们都是在事先没有警告的情况下，对他们所要鲸吞的国家发动入侵。他进一步指出，“在强盗行径横行的世界里，就谈不上什么任何国家或者任何个人的安全。”罗斯福号召人民紧急动员起来，积极投入到这场伟大而艰苦的反法西斯战争中。他要求在一切军事工业，包括重要原料的生产部门，都实行每星期7天的工作制，以加速现有的一切生产。此外，还要建立更多的工厂以迅速增加生产能力。
罗斯福于12月12日签署新的《选征兵役法》，它规定所有18～64
岁的男子必须登记，20～44岁的男子均将应征入伍。战争期间美国军队人数达到1，600多万。
圣诞节期间，以罗斯福为首的美国军政要员和来访的英国首相及其随行人员举行了以“阿卡迪亚”为代号的第一次全体会议。会议决定建立一个联合指挥体制，即联合参谋长委员会，总部设在华盛顿。它对于协调同盟国的战略行动发挥了积极的作用。1942年1月1日，以美、英、苏、中为首的24个反法西斯国家在华盛顿发表了一份《联合国家宣言》，宣布各国政府将“保证使用其全部军事和经济的资源”，打败法西斯主义，“不与敌人缔结单独停战协定或和约”。这份宣言标志着世界反法西斯同盟的最后形成，也为战争结束时成立联合国组织奠定了基础。
经过长时间的筹划准备，1942年4月18日，美国飞机对日本东京进行轰炸。这次远距离空袭摧毁了90座建筑物。就物质破坏而言，价值不大，但对这个世世代代以为日本本土不会遭受攻击的民族来说，在心理上引起了难以言状的震动。这次突袭的成功，使珍珠港事件以来感到颓丧的美军士气为之一振，它表明美国即将采取进攻的姿态了。
各个战场上艰苦作战的盟军也都由此受到了鼓舞。
1942年5月7日～8日，美国挫败了日军新攻势，为夺取新几内亚的巴布亚半岛上战略基地莫尔兹比港而做出首次前进冲刺。这是第一次双方战舰互不见面的海战，战斗是由舰载飞机对舰载飞机或对航空母舰来进行的。太平洋舰队司令尼米兹海军上将派遣了“列克星敦号”和“约克敦号”两艘航空母舰，以及一组巡洋舰进入珊瑚海，由海军上将弗兰克·J？弗莱彻负责指挥。美军击沉了敌人的一艘轻型航空母舰，一艘驱逐舰和三艘小型舰只，自己损失了一艘驱逐舰和一艘油船。“列克星敦号”受到重创，不久沉没。对于澳大利亚来说，珊瑚海之战是一次决定性的战斗，使它因而得免于可能会有的入侵。随后于6月初进行的中途岛之战，使日军丧失了在战争初期夺得的海空控制权，也丧失了战略主动权。自此之后，日本被迫停止了战略上的全面攻势，放弃了对斐济、萨摩亚、新喀里多尼亚等岛的进攻作战。尼米兹将军在6月6日的公报中声称：“珍珠港之耻已得到部分洗雪，必须将日本海上力量打得再无行动之力，否则不算完全报仇雪恨。”
1943年1月初，罗斯福和丘吉尔以及联合参谋部人员在北非摩洛哥的卡萨布兰卡会商，计划安排未来的作战行动。此时，同盟国的形势有了明显的起色。苏联在起决定作用的斯大林格勒战役中扭转了局面；蒙哥马利将军指挥的对纳粹德国“非洲军团”司令隆美尔的阿拉曼战役，保住了埃及；在摩洛哥和阿尔及利亚集结的盟军，正在准备新的战争行动。墨索里尼再也不能把地中海称作是“我们的海了”。
在卡萨布兰卡的英美盟国首脑会议上，罗斯福和丘吉尔承诺要在欧洲开辟第二战场，“在最佳选择地点尽可能加重打击敌人，以求尽量减少俄国军队所受到的重压。”他们还做出了极为重要的声明：这次战争的结果只应是欧、亚两洲的敌人都“无条件投降”。
1943年11月28日至12月1日，罗斯福、斯大林和丘吉尔在德黑兰召开了战时第一次三国首脑会议，集中讨论并制订了对德联合作战方针。会上，罗斯福和斯大林一起，排除了丘吉尔巴尔干战略的干扰，最终确定第二年5月份在欧洲大陆开辟第二战场。在会议上，斯大林做出保证，在打败德国3个月后，苏联对日宣战。罗斯福对斯大林的许诺感到满意，因为这不仅会减轻美国在太平洋所受的压力，而且意味着削弱苏联在欧洲的兵力部署，从而相对加强美国在欧洲的实力。
在德黑兰会议前和会议后，即11月22日至11月26日和12月2日至7日，罗斯福、丘吉尔和******在开罗分两段举行美、英、中三国会议。罗斯福最初希望召开有斯大林参加的美、英、苏、中四国首脑会议，由于苏联对太平洋战争持“中立”态度，斯大林不愿参加讨论对日作战的国际会议。因此，罗斯福转而提议召开两个会议：一是中国参加、苏联不参加的开罗会议，一是苏联人参加、中国人不参加的德黑兰会议。
在开罗会议前，罗斯福曾向他的儿子利奥特透露他对国际局势的认识：美国将不得不出面领导并运用我们的斡旋进行调解。帮助消除其他国家之间必将产生的分歧：俄国和英国在欧洲，英国与中国、中国与俄国在远东。我们有能力做到这一点，因为我们是大国，是强国，而且我们不妄求。英国在走下坡路，中国仍在18世纪状态中，俄国猜疑我们，而且使得我们也猜疑它。美国是能在世局中缔造和平的唯一大国。这是一项巨大的职责，我们实现它的唯一办法是面对面地与这样的人会谈。
开罗会议最主要的成果是发表了敦促日本无条件投降的《开罗宣言》。
1944年6月6日，盟军在法国北部的诺曼底登陆，实施“霸王”计划后，罗斯福又一次拒绝丘吉尔进攻巴尔干，放弃原订的在法国南部登陆的建议。8月，盟军在法国南部登陆，配合“霸王”行动。尽管如此，由于英美的拖延，增加了苏联抗击德国势力的负担，造成了苏联对西方国家战略意图的怀疑，无可挽回地损害了反法西斯同盟各国的信任和团结，成为以后冷战的潜因。
在1944年9月召开的美英魁北克会议上，为了遏制苏联，罗斯福认为美国需要一个强大的英国，因而他同意战后继续向英国提供“租借”援助。罗斯福还一再向不满美国抬高中国地位的丘吉尔表示，中国以后在亚洲将会起遏制苏联向南扩张的作用。此外，他们还就两国战后为军事和商业目的研究、开发和利用原子能的全面合作达成协议，并表示不许苏联分享有关情报。
正当同盟各国与法西斯国家展开决战之际，美国的大选又临近了，而同盟国之间的会议又一个接着一个，罗斯福的健康状况已大不如从前。1944年年初，他曾私下里表示：“我真不想再竞选了”。他已经62岁，并显示出积劳成疾的迹象。他眼眶下面的黑圈从来没有消失过，他点香烟时手抖动得厉害；有时他一边看信，一边打瞌睡，醒来时，则不好意思地对身边的工作人员笑笑；他总是容易患呼吸道疾病，在德黑兰染上了感冒，多日没有恢复健康。1944年3月，医生们对罗斯福进行了全面的体验后，不免感到震惊：总统患有严重的高血压、心脏病和支气管炎。海军医院的著名心脏病专家霍华德·布鲁恩少校被派到白宫负责总统的健康事宜。可是，罗斯福认为自己不能打退堂鼓，就像一支军队的司令官不能在炮火下辞职一样；更不能设想，他竟然不去亲自实现为之奋斗已久的和平。因此，他给民主党全国委员会主席罗伯特·汉尼根写信说，他将参加竞选。“我内心的一切都在呼唤我回到哈得逊河畔的家乡，”他表示，“但是，如果人民下令，他将会像一个好军人那样去战斗。”
在民主党全国代表大会上，罗斯福经第一次唱名表决，便赢得了全党推举他竞选连任第四届的总统候选人提名。来自密苏里州的国会参议员哈里·杜鲁门被提名为罗斯福的竞选伙伴。虽然罗斯福超过对手的票数不如前三次多，但他还是赢得了大多数的选票，他得到25，606，583张****票，而共和党的托马斯·杜威得到22，014，715张****票。
两人所得的总统选举人票分别是432和99票。选举结果又一次证明罗斯福所享有的崇高威望和他杰出的竞选能力。
1945年1月20日，罗斯福冒着刺骨的寒流宣誓就职。他也许预感到自己将不久于人世了，因此坚持要他的13个孙子孙女都来华盛顿参加他的就职仪式。这一天，既没有游行，也没有举行豪华的舞会。总统的演说十分简短，不到5分钟。他宣称：“如果我们怀着满腹疑虑，或者惴惴不安的心情去寻求和平，那是不可能得到持久和平的。我们只有本着坚定的信念，认清形势，满怀信心，奋勇前进，才能获得真正的和平。”
到1945年2月，美、英联军和苏联红军开始从东西两侧向纳粹德国的腹地进攻，希特勒的寿命已屈指可数。随着军事胜利的到来，美、英、苏三国尽早达成战后安排显得格外重要。当时，上述三国在联合国、波兰问题及处置德国问题上还存在着诸多的分歧。与此同时，日本军国主义仍在太平洋、亚洲地区负隅顽抗。据美国军方估计，要最终战胜日本，还需要苦战一年半，并要付出100万人伤亡的代价。在这种形势下，美国迫切希望苏联敲定共同对日作战的时间表。
为此，1945年2月4日～11日，罗斯福、斯大林和丘吉尔在克里米亚半岛的雅尔塔举行了战时最重要的一次首脑会议，史称雅尔塔会议。
这次会议经过各方的争执和妥协，终于达成了各项协议。
在雅尔塔会议上，波兰问题成了一个最棘手的问题，致使三巨头进行了6天6夜的讨论。会议指定寇松线为波兰的东部边界，从而批准了在德黑兰达成的协议，但用多少德国领土作为补偿的问题则留在战后解决。由于苏联军队已经全部控制了波兰领土，因此在这个问题上的争执尽管十分激烈，但是主动权完全在斯大林手中。他的态度十分明确而强硬，他决不容许波兰建立反对苏联的政权。关于德国赔偿问题，因英、苏、美之间分歧太大，会议没有就赔偿的具体数额达成一致的意见。雅尔塔会议还有一项关于远东问题的秘密协定，是由罗斯福、斯大林商定，事后让丘吉尔参加签字的。在罗斯福的外交活动中，最受到攻击的就是他参与制定了这个秘密协定。这是罗斯福与斯大林之间的一次秘密交易。罗斯福出于迅速打败日本的考虑，决定满足斯大林的要求，恢复俄国在日俄战争中失去的权益。它规定“在德国投降及欧洲战争结束二至三个月后，苏联将参加盟国方面对日作战。”条件是：维持外蒙古（蒙古人民共和国）现状，将库页岛南部及其毗邻岛屿归还苏联；保证苏联在大连港的优惠权以及在旅顺港建立海军基地的权利；中苏双方对通往大连的中东铁路及南满铁路实行共管，保证苏联的优惠权益和中国在满洲的主权；将千岛群岛交给苏联。上述协定签字时，中国方面毫不知情。这无疑是对中国主权和国家利益的粗暴践踏，实质上是强权政治的丑恶表现。无论是欧洲或亚洲，当事国基本上没有什么发言权，听凭几个大国把它们的权益甚至领土作为讨价还价的砝码，美苏争霸世界的格局已初现端倪。
罗斯福从雅尔塔回国后，一直疲惫不堪，他生平第一次感到身上储存的精力已经消耗殆尽了。但是他仍然夜以继日地工作，白天会见客人，晚上加班批阅文件。3月2日，罗斯福坐在扶手椅里，向国会发表了他的重要讲话。他说：“我希望诸位能原谅我以这种与众不同的姿势坐着讲我要讲的话。但我知道你们一定明白，不在我的腿上绑10磅重的钢条能使我感到轻松得多，更何况我刚刚结束了一次14，000英里的旅行。……我们满怀信心地一致期望，联合国组织的宪章将在那里最后签署生效，依靠这个宪章，世界和平就能得到维护。”罗斯福希望参议院批准宪章，并答应参众两院各组一个代表团出席即将召开的旧金山会议，民主党与共和党人数相等。他说：“世界和平不是哪一个党派的问题，共和党人和民主党人同样渴望和平。”
由于繁重的工作，总统的身体状况愈来愈坏，在医生和家人的极力劝说下，罗斯福终于同意去佐治亚州的一处温泉作两三个星期的疗养。
1945年4月9日，罗斯福在疗养时，他年轻时的女友露西·拉瑟弗德夫人携同著名女画家伊丽莎白·肖马托夫女士前来画一幅总统的水彩画像，以便珍存留念。4月12日，当罗斯福坐在扶手椅上批阅信件，画家正在紧张地速写的时候，总统突然觉得“头疼得厉害”。没等这幅画像画完，总统的头已垂到了胸前。几个小时后，他因突发脑溢血而与世长辞。
尽管罗斯福没有看到反法西斯战争的最后胜利，没有让画家完成她那幅珍贵的水彩画像，但是他可以死而无憾了。在他逝世25天后，德国即宣布无条件投降；在他逝世3个多月后，日本法西斯也无条件投降了。爱好和平的人们将永远怀念他在这一伟大的反法西斯战争中所做出的历史功绩。
