入主白宫后，杰斐逊立即着手纠正联邦党执政时期滥用权力的种种弊端。他释放了所有联邦党人凭借《外侨管制法》和《惩治叛乱法》“不分青红皂白”任意拘捕或迫害的人。他发布命令裁减海军、陆军，精简外交人员，并敦促国会“最大限度地撙节开支”，削减捐税。这些措施使他获得良好的声誉。
杰斐逊在就职演说中提出的关于偿还国债和保持“全国政府的全部宪制活动”保证，使联邦党人得到了抚慰。在他的内阁中，麦迪逊任国务卿，艾伯特·加勒廷任财政部长，他俩精明能干，成为总统的得力助手。同时，杰斐逊又竭力“照顾”那些在选举中遭到失败的共和党人，授予他们联邦官职。他在任命联邦高级官员方面，适当地作了一个开端，力求唯才是举而不管其阶级和出身如何，尽管那些人大部分都还是来自社会的“上层”。
小战争和大收购
说起来，杰斐逊第一届政府最出色的成就，不是在内政方面，而主要是在军事和外交方面。
在杰斐逊任总统的那个时候，美国为了能进入地中海进行贸易，每年要拿出200万美元（即岁入的1／5）作为赠款、赎金和贡赋缴纳给摩洛哥、阿尔及尔、******和的黎波里等******国家。当时，的黎波里的帕夏对自己所分得的贡金感到不满足，他便于1801年5月向美国宣战。这一场海上战争断断续续地打下来了。1804年，杰斐逊派出爱德华·普雷布尔司令率领的以旗舰“宪法号”为主导的特遣舰队，对的黎波里进行了一系列的炮轰。在普雷布尔到达之前，美国战舰“费城号”在的黎波里附近触礁搁浅，被敌人拖曳起来弄走了。帕夏囚禁了该舰上的美国官兵，并打算将这只战舰装备起来用以补充他自己的海军。不料，美国海军上尉德凯特趁黑夜闯入港内，纵火烧毁了“费城号”。帕夏的计划因而落空。
在这次战争中，美国驻******的领事威廉·伊顿建立了一件更大的功勋。伊顿认为美国采取封锁和炮击的策略万难奏效，便说服驻地中海区的美国舰队司令，对当时流亡在埃及的一个的黎波里“王位”觊觎者的事业提供支持，建立一支由美国水兵、希腊人和当地酋长率领的骑兵所组成的远征军，实施对的黎波里的陆上军事打击。这支杂牌军在伊顿的指挥下，横越利比亚沙漠，行军500多英里，终于设法抵达德尔纳城附近。在美国战舰的配合下，伊顿等攻克了该城，迫使的黎波里缔结了一项有利于美国的条约。这就为美国在地中海的商业扩张创造了条件。
购买路易斯安那，则是杰斐逊总统在外交上取得的最辉煌的业绩。
那时的路易斯安那不同于现在美国的路易斯安那州，而是密西西比河以西直到落基山脉，北邻加拿大、南至墨西哥湾的广大地区，面积约为215万平方公里，后来分建为十几个州。自从16世纪欧洲殖民者入侵北美洲以来，该地区数易其主。1763年英法七年战争后，法国将它转让给西班牙。拿破仑上台后，法国与西班牙达成秘密交易，1800
年10月路易斯安那又正式交给了法国。
但法国并未立即接管路易斯安那，对归还领地的条约保守秘密达一年多之久。1801年5月，杰斐逊对此有所耳闻。而另一个事件更加引起杰斐逊的不安。拿破仑已向伊斯帕尼奥拉岛派出一支远征军，令其镇压该地黑人的叛乱，然后进驻新奥尔良和路易斯安那。一支能征惯战的法国军队驻扎在美国的后门口，这无疑会威胁到美国的国家安全。1802年4月18日，杰斐逊给美国驻法公使写信说：“法国占据新奥尔良之日，我们一定要同英国和英国舰队联合起来。”这位总统多年政治生活的经验使他相信，只要有一个欧洲强国控制着密西西比河河口，美国就有可能被拖入到欧洲战争中。为了防止这种危险的出现，杰斐逊乐于采用前总统华盛顿的政策，即“暂时的结盟以应付非常的事变。”
1802年底，美国商人在新奥尔良港口存放货物的权利被取消了，而“存栈权”在1795年美国与西班牙所签订的条约中，仅曾获得为期3
年的保证。但是，美国西部边疆地区的居民，每年要在新奥尔良转运价值100万美元的农产品，他们认为自己应永远享有这种权利。因此，在西部地区人们怨声载道。在这种压力下，国会决定拨款200万美元，以充“有关合众国与外国交际的费用”。1803年3月，总统委派詹姆斯·门罗为特使前往法国，令他与美驻法公使利文斯顿一道与对方进行谈判，尝试通过外交途径购买新奥尔良和佛罗里达的可能。
在门罗抵达巴黎之前，利文斯顿已与法国进行了一段时间的谈判，然而毫无进展。不久，形势发生了急剧变化。拿破仑派往海地镇压黑人起义的军队受到重创，加上黄热病的流行，法军死亡数字超过3万人，几乎是全军覆没。与此同时，英法之间再起战端，拿破仑已无力兼顾两大洲，他意识到与其让路易斯安那被美国以后占领，不如现在就卖掉它，这样既可得到一笔钱充实他的战时财库，又可防止美国与英国联合，可谓一举两得。1804年4月11日，当利文斯顿去求见法国外交部长塔列朗，准备重提照常的出价购买新奥尔良时，塔列朗突然问道：“对整个路易斯安那你们愿出多少钱？”这真使美国外交官喜出望外。于是4月30日，门罗和利文斯顿一起与法国政府签订了割让条约，美国仅以区区1，500万美元的代价买下了这片215万平方公里的路易斯安那地区（每英亩土地约合3美分）。
路易斯安那的购买扫除了美国西进运动的障碍，使美国的领土扩大了一倍，密西西比河这一“众河之父”完全成了美国的内河。这十分有利于美国经济的发展。长期以来引起许多麻烦的航行权、存栈权等问题也就迎刃而解。此外，路易斯安那的范围极不明确，这给美国随意解释其边界，进一步向西扩张提供了方便。美国外交史学家比米斯认为，路易斯安那的获得，“对于美国的重要性是怎样估计也不会高的。……它使这个共和国的领土增加了一倍，……它给予这个国家世界上最丰富的粮食、燃料和动力仓库之一。……路易斯安那变成了美国向佛罗里达、得克萨斯、新墨西哥、加利福尼亚、俄勒冈和阿拉斯加扩展的走廊。”
杰斐逊购入路易斯安那后，便派出由他的秘书梅里韦瑟·刘易斯上尉和威廉·克拉克中尉领导的科学探险队，到西部进行科学考察。探险工作始于1804年5月，结束于1807年10日，行程达9000多英里。它的活动自始至终得到了总统的亲自指导。探险队搜集了这块不为世人所知的领土的大批第一手的资料，刘易斯等人把他们探险的经历及成就写成报告，数年后出版，成为美国文学宝库中的珍品。他们的事迹和传奇经历使美国人津津乐道，激励着美国人的奋斗精神和冒险精神。
伯尔案件
如上所述，杰斐逊在4年任期内政绩显赫，尤其在外交方面获得巨大成功。但这并没有使联邦党人停止对他的攻击。马萨诸塞州参议员蒂莫西·皮克林及其追随者深信存在着一个使民主共和党人永远当权的“杰斐逊阴谋。”他们策划要让新英格兰脱离联邦，走上分裂国家的危险之路。
在那些新英格兰教士和联邦党领袖看来，杰斐逊的胜利就是民主制的胜利。他们断定民主制会导致恐怖主义、无神论和独裁统治。皮克林煽动说：“难道我们必须袖手等待这种结果吗？我们当初革命的原则明白指出挽救之道———实行分离。”在1803年底以前，马萨诸塞州的“埃塞克斯帮会”和康涅狄格州的“河神”就已开始策划一个“北部邦联”，用皮克林的话来说，它将“免除南部贵族民主派的那种腐败及其腐化影响和压迫”，它是一个以新英格为中心的邦联。
部分联邦党人的这一图谋，得到了英国驻美公使的支持，但汉密尔顿却不屑与其为伍。密谋者们便转向了副总统艾伦·伯尔。
伯尔曾在1800年选举中，使纽约州投了杰斐逊的票；若无该州选票，杰斐逊是不会当选的。伯尔这次当上了副总统，但是他始终认为自己不被杰斐逊重用；而且当1804的杰斐逊竞选连任时竟把他从共和党的副总统候选人名单上抹掉了。伯尔于是决定，要同民主共和党的正式候选人争夺纽约州州长的职位。联邦党人把杰斐逊与伯尔的失和视作天赐良机，他们积极支持伯尔竞选州长。作为回报，伯尔答应事成之后使纽约州加入“北部邦联”，并自任邦联的总统。但大部分联邦党人领袖反对这一计划，他们深知，分裂国家是不得人心的。果然，伯尔遭到了挫败，联邦党人的图谋随即告败。这一密谋当时取得成功的机会多么渺茫，可由1804年总统选举予以证明。在这次选举中，杰斐逊囊括了除康涅狄格和特拉华之外的所有各州的选举人票。杰斐逊所得票数与平克尼相比，为162票对14票。
年方48岁的伯尔，已彻底毁弃了自己的政治前程，他把自己的失败归咎于汉密尔顿的作梗。1804年6月，伯尔向汉密尔顿写了一封措辞十分强硬的信，要求他的对手“立即无条件地承认或否认”报界所传说的对他品格的诽谤。汉密尔顿则一口回绝，并答复说：“我相信，你多想一想，对这件事就会与我有同样的看法。否则，我只能对实际情势表示遗憾，并只得承受后果。”
