1644年（崇祯十七年）四月初，李自成领导的农民起义军以秋风扫落叶之势攻占了明王朝统治二百年之久的中心——北京，建立了自己的政权——大顺。当时，大顺政权控制着京师附近、山东、河南、山西、陕西等地区。为巩固胜利果实，李自成严明军纪，规定“军兵入城，有敢伤一人者，杀。”而且李自成曾亲自会见城中老百姓，询问“民情”，宣传农民起义是为了救民于水火。一时间北京城人民欢呼雀跃，张灯结彩，洋溢着一片欢乐的气氛。
但是，由于农民阶级的局限性，大顺政权虽然做了诸如健全官制、开科取士等一系列政策，由于对残余的地主、贵族打击过于严重加上农民军入城后沾染上贪图享乐、追求钱财、不思进取等恶习，致使大顺政权的根基没有打牢。但是，农民军中不乏清醒之人。制将军李岩曾建议李自成登基，追赃区别对待，军队撤出北京城，招降吴三桂等，但这些重要的建议都没有受到李自成的重视。
明王朝虽然已被推翻，但在南方的明王朝残余势力很快在南京建立了一个弘光政权，屯兵浦口；北面的宁远总兵吴三桂还率领四万多精兵威胁着北京的安全；最主要的是盘踞于东北的清王朝虎视眈眈地静观形势变化，随时可以挥师南进中原。
李自成进城后，对地主阶级打击面过大，吴三桂的家也遭农民洗劫。吴三桂的爱姬陈圆圆被迫出家为尼，吴闻听此事大惊，发誓要报仇。吴三桂出身豪门，父吴襄是明武将，他本人是明武举，承父荫，袭都督指挥。他的舅父祖大寿更是辽东的实权人物，吴得以此而飞黄腾达。农民军进城时，吴三桂曾领兵入关保卫京师。到达丰润时，北京被占，吴领兵回到山海关。农民军也曾招降吴三桂，他迫于农民军的强大压力而表面答应，但清王朝的统治者看到了吴三桂的重要性，多尔衮多次接受范文程建议，命祖大寿和洪承畴及祖可法等给吴三桂去信，声称只要吴三桂归顺大清，将来得天下后一定把吴的故乡之地封给他，并晋升为藩王。本来就左右摇摆不定的吴三桂立刻倒向了清王朝。
五月十八日，李自成亲率二十万农民军进抵山海关，包围了吴三桂所驻的山海关城，想以武力逼迫吴三桂归降。恰在此时，多尔衮率领的十四万清军也到了城外十里的地方。
吴三桂乘机炮轰农民军包围圈，从小道跑到了清军大营，拜见多尔衮，剃发称臣，并斩白马祭天，以示忠心。
二十七日，清军兵分三路进关，农民军仓促间应战，与吴三桂军对阵的农民军被八旗骑兵冲杀，抵挡不住，死伤数万人。三十一日，李自成败回北京。
李自成在山海关兵败后，决定放弃北京，返回关中。李自成在匆忙登基后，撤离北京时没有很好地组织抵抗，又携带大批的辎重财物，行军迟缓，被吴三桂引精兵掩杀，李自成在战斗中负伤，起义军撤回关中。
农民军进入北京城42天，就被清军驱逐回关中。农民军在入京之前，一向连战连胜，但这次却败在了清军的手中，曾轻视地说“用鞋尖就可以踢倒吴三桂”的李自成在苦心经营数十年后开始走下坡路，从此便一蹶不振，最终导致失败。
多尔衮所率领的清军进逼北京，他接受范文程的建议，一路宣称，“大清义兵前来，是为你们报父仇君恨，所为的是‘闯贼’（李自成），如果有归来的，官复原职。”大批地主官僚纷纷回到北京，归降大清，多尔衮未遇抵抗便于六月六日进入北京。并且采取一系列措施，如为崇祯服丧；各衙门官员照旧录用；各级地方官各升一级；朱姓各王归顺不夺其王爵等措施来拉拢明地主阶级，扩大政治基础。
1644年十月，清王朝统治者福临迁都北京，十月三十日继皇帝位，顺治清王朝初步实现了入主中原的梦想。
李自成退兵西安，制定了南取汉中、西征甘肃、攻克兰州、确保关中的战略计划。但大顺农民军虽然在军事上做了严密的部署，也取得了一些胜利，可由于内部的争斗加上强大清军的围剿，使农民军本来削弱的实力更加单薄。
李自成手下的谋士之一牛金星在背后进谗言陷害起义军优秀将领李岩、李牟兄弟，致使二人被杀，起义军内部文武不和，逐渐失去凝聚力。1644年十一月，清军由英亲王阿济格和豫亲王多铎率领，分兵两路向西安对起义军围剿，起义军被迫放弃西安，退回当年战斗过的商洛山区。到了第二年五月底，李自成在武昌被清军突袭，退兵通山（今湖北省通山县）。在这次战斗中，李自成的亲密战友英勇善战的刘宗敏被俘英勇就义，部队伤亡很大。
1645年六月间，大顺军到达通山九宫山小麓，李自成亲率二十余骑登山探路，遭到当地地主武装的突袭，不幸壮烈牺牲，时年仅39岁。
李自成虽然牺牲了，但大顺军的抗清斗争还在继续。在他们的影响下，河北保定、真定、霸州，山西大同，山东登州，荣州、青州、河南怀庆等地的农民纷纷举起义旗，反抗清的统治和压迫，在广大农民的抗清浪潮中，北方地主阶级中的少数人也起兵抗清，但这些斗争在清王朝的高压镇压和高官厚禄的引诱下很快被瓦解，抗清的斗争中心向南转移。
1644年六月十九日，明朝大官僚在南京扶植明福王朱由崧（明神宗妁孙子）称帝，年号弘光。弘光政权当时拥有很强的实力，总兵左良玉率二三十万大军驻扎武汉；总兵刘泽清、刘良佐、高杰、黄得功等四镇拥兵三四十万驻江淮一带，加上南逃的明残余势力，有近百万的兵力。
弘光政权建立之初，矛头直指入京的大顺农民军，并未把清军入关当做主要威胁，等到吴三桂投降清军，多尔衮在北京扬言：“这个天下并非是一个人的。”暴露出清王朝欲夺取统治全国的野心后，弘光小朝廷急忙派出使臣赴北京携带黄金一千两、白银十万两，以割地、岁纳白银为条件想换取清军不要南下，妄图苟且偷安于江南一隅。但派出的使节很快被清王朝打发回来，和谈破裂，清军如潮水之势向南涌来，直接威胁着小朝廷的存在。
本来以小朝廷的实力足可以抵挡住清军南下，但由于统治集团的内部矛盾重重，互相勾心斗角，几个军事集团相互对立，左良玉与四镇不和。小朝廷中依附四镇的马士英和阮大铖与依附左良玉的东林余党之间不睦，坚持抗战的史可法孤掌难鸣。就在清军由多铎率兵已攻下军事重镇徐州时，守江淮四镇的各总兵还在相互抢地盘、火并；朝廷内的争斗引起左良玉以“清君侧”为名义发动内战，与马士英派争权夺势。五月，清军由泗州渡淮河，刘清泽、刘良左望风而逃。督师史可法虽竭力筹划防务，但江北都是些跋扈而怯懦的将领，不服调度，元帅可督，只好退守江淮重镇扬州。
五月十三日，清军兵临扬州城下，包围了扬州城，南京的弘光帝召集群臣商议对策，有大臣提出应赶快出兵增援，反对马士英撤二镇防守之兵去对付左良玉，然而宁可君臣皆死于清而不能死于左良玉之手的马士英却瞪目、高喊有议论守江淮的，立刻斩首，听得连弘光皇帝也不敢作声，甚至连史可法的告急血书也被放置在一边。二十日，少兵无援的扬州孤城，经过英勇的战斗，终于抵挡不住清军的猛烈炮火，城陷，史可法受伤被俘。豫亲王多铎感念史可法英勇，劝其归降，史可法慷慨地回答：“城存与存，城亡与亡，我的头可断，血可流，但志不可屈。”于是被清军杀害。其部将刘肇基等率残部和城内人民一起，继续与清军鏖战，直到矢尽人亡。清军痛恨人民的反抗斗争，入城后实行血腥的镇压，十多天内被杀害的军民约八十万，史称“扬州十日”。一座有悠久历史的繁华富庶的城市，变成了尸骨如山、血染街巷的废墟，史可法遗体无法辨认。为了纪念这位民族英雄，后人将他的衣冠葬于扬州城外的梅花岭，建成史阁部衣冠冢。
清军血洗扬州后，于五月初到达长江北岸。沿江明军非逃即降，清军顺利渡过长江。镇江总兵率水兵逃往福建。南京二三十万守军听说清军进占镇江，望风而逃。五月十六日，奉行“万事何如杯在手，百年几见月当头”座右铭的弘光皇帝在醉梦中被摇醒，由马士英、阮大铖等相陪逃出南京，夺路奔芜湖，此时南明武装的基本力量，如左良玉（已死）的儿子左梦庚、刘清泽、刘良佐及高杰（已死）的余部，这时都投靠了清朝，清军兵不血刃地进入了南京，唯有人民群众还在坚持战斗。城中一乞丐在投水自尽前，在桥上作绝命诗，揭露这个现象。诗中说“三百年来养士朝，如何文武尽皆逃，纲常留在卑田院，乞丐羞存命一条”。不久，弘光皇帝在芜湖被俘，多铎命人押解回北京，斩于宣武门外，弘光政权灭亡。
清军占领南京之后，焚烧明宫殿，屠杀城中居民，掠夺大量财物。清改变了过去围剿的策略，变为剿抚并用的策略，令洪承畴坐镇南京，总督军务，招抚江南的地主官僚。清军所到之处，严厉推行薙发令，限十日之内，改装薙发，强制汉人剃发，改变民族习惯，广大汉族人民在清“留头不留发，留发不留头”的高压政策下并没有屈服，展开了轰轰烈烈的斗争。其中，以江阴、嘉定两城的人民斗争最为激烈。
江阴和嘉定在长江下游，连年遭倭寇的骚扰，素有反抗外来压迫和侵略的传统。
六月初一，江阴城北人民首先举起义旗，立刻得到城中居民的支持，人民推举陈遇明和阎应元统一指挥，城中十万余人在二人的指挥下，修缮城池，准备粮食武器，誓死抗击清军。清统治者前后调动二十四万清军，进行围攻。双方攻守争夺非常激烈，距城五六十里的城乡人民也积极加入这场战斗，虽死无悔。清军虽竭力攻杀，但也颇感头痛，江阴人民坚守城池80天，最后因力量所差悬殊，清军付出死伤三位王爷、十八员大将及数万八旗兵的代价才攻进江阴城。城破后，江阴人民宁死不屈，与清军展开了激烈的巷战、肉搏。清军大肆屠杀城中居民，被杀十七万人，幸存者只有几十人。
清军攻占江阴后，派张维熙任嘉定知县，张到任后传布薙发法令，激起嘉定人民的反抗。他们在开明绅士黄淳耀、侯峒曾的领导下，以微薄的兵力坚守孤城。降将李成栋从吴淞出兵进攻嘉定，双方相持十余日，城破后，侯峒曾全家投水殉难，黄淳耀自缢身亡，清兵前后入城三次抢掠屠杀城中居民，史称“嘉定三屠”。
五月南京失守。六月，浙中潞王朱常又在杭州降清，浙江大部分落入清王朝手中。浙江人民纷纷起义，一些地主官僚也加入了抗清的洪流之中。六月初，明九江道佥事孙嘉绩、吏科都啥事中熊汝霖起兵于余姚，兵部尚书张维国起兵于东阳，明末大儒家黄宗羲也起兵于余姚山，定海王仁之、舟山黄斌卿等积极响应，形成浙中抗清之师。他们共同推举张煌言去台州（今浙江临海）迎接鲁王朱以海（明太祖朱元璋十世孙）、监国于绍兴，建立南明浙江政权，七月，会师于钱塘江口的西兴驿。
在鲁王监国的前夕，唐王朱聿键（明太祖九世孙）由杭州入闽。由礼部尚书黄道周、福建巡抚张肯堂、南安伯郑芝龙等拥立唐王监国于福州，建号隆武。郑芝龙以拥立之功被封为侯，子孙赐国姓朱，改名成功，这就是后来收复台湾的民族英雄郑成功。隆武政权由郑芝龙主持军务，编设军队，准备北伐，得到浙江、安徽、江西等地义军响应。大顺军余部刘体仁、郝摇旗部十余万人在湖南；高一功、李锦所率的“忠贞营”数十万驻湖北，总号十三镇遥相呼应，隆武政权因而实力大增。但是，由于唐鲁两政权不和，矛盾重重。鲁政权中，总兵方安国和水师将领王仁之依恃兵权，引进阉余党马士英、阮大铖，祸乱朝政，方王二人不以江防为重，浙东钱粮不发给义军，致使内部离心离德。1646年（顺治三年）六月，清兵乘天旱水浅，涉水渡过钱塘江，直取绍兴。守绍兴的军队一触即散，鲁王由人扶着匆匆坐船出海，张维国自杀，马士英、阮大铖等降清。台州、温州、金华三府尽归清军所有。鲁王在海上漂泊数月，十一月被迎至福建中左所（厦门）。后来，鲁王在福建失守后再度漂泊海上，张名振和张煌言迎鲁王至舟山，多次率师北伐。1651年（顺治八年），舟山失守，二张与鲁王去金门，顺治十年，鲁王去国号，浙江政权灭亡。
前面说过，隆武政权实力很强，而且唐王朱聿键也有志于天下。但是，由于唐鲁矛盾不和，分散了抗清力量，而且唐王政权内部被郑氏一门把持，文臣武将不和，特别是郑芝龙在朝中擅权跋扈，不敢依靠大顺农民军余部十三家义军。朝中可用之兵仅二十余万，而唐王政权所依赖的屏障仙霞岭有百余处需设兵布防，兵不敷用，更无力出兵收复失地。而且二十余万军队仅靠闽粤两地供养，财政困难，郑芝龙乘机大兴“助饷”和卖官鬻爵，横征暴敛，把唐王朝内部弄得乌七八糟。鲁王政权兵败，清军向福建逼近，在此紧要关头，郑芝龙反而尽撤兵回安平，仙霞岭二百里的防务遂成空壁。吏部尚书黄道周招集七八千自愿者出兵迎敌，郑却不肯发放粮饷武器，致使黄兵败被俘，第二年被害于南京。清军几乎兵不血刃地进占了仙霞岭，隆武帝遂逃往延平（南平市），后再逃汀州（长汀）。八月，顺利通过仙霞岭的清军进入福州，在长汀俘获隆武帝。早已与清军勾结的郑芝龙不顾其子郑成功的劝阻，在闽粤总督高官显位的引诱下，薙发降清。但他的结局却是悲惨的，他不仅没有得到高官厚禄，反而被清解往北京，1662年（康熙元年）被杀于守地宁古塔。
江南几个残余政权灭亡，清统一全国向前迈进了一大步。最大的障碍就剩下了在湖南的农民起义军张献忠。
1644年初，张献忠起义军从湖南西入四川，提出“暂取巴蜀，然后兴师平定天下”的口号。三个月后，张部乘水涨沿江西进，陆军沿岸配合，明军一触即溃，大西军经涪州（涪陵）西攻重庆，明守将陈士奇依江布防，张献忠水陆并进，包围了重庆。六月，经过激战占领了这座山城。张献忠在攻占重庆后，马不停蹄地率兵北上，向成都进发。起义军沿途通告地方州县，秋毫不犯，得到人民拥护。成都守军拒绝张献忠招降，张采取里应外合的策略于八月破城。蜀王朱至澍、太平王朱至渌等自杀，其他明将大部分投降张献忠。大西军乘胜四面出击，控制了除边区以外的整个四川地区。十一月十六日，张献忠称帝，国号大西，年号大顺。张以成都为西京，中央设内阁六部，御使门和五军都督府。任命孙可望、李定国、刘文秀和艾能奇为将军，守戍西京，毁旧币，铸大顺通宝，发展同少数民族的茶马贸易。
