与此同时，川、陕、楚白莲教大规模的起义也在酝酿中爆发，这次起义历时九年，波及四川、湖北、陕西、河南、甘肃等五省，沉重地打击了清王朝的统治。
川、楚、陕三省边境是一片崇山峻岭，有广阔的森林，这些地区历来是被压迫剥削的广大无业游民的聚集之地，他们依亲傍友，开垦山地，因他们伐木支椽，搭棚栖身，故统称“棚民”。同时，这一地区还聚集着众多农民、无业游民等，他们也深受地主、雇主、当地差役、地痞等人的残酷剥削，往往走投无路，只要有人揭竿而起，必会群起响应。
乾隆朝后期，民间秘密结社白莲教在各地活动更加活跃，虽支派很多，名目不一。但大多信奉“真空家乡，无生老母”八字真言，宣传“弥勒转世，当辅牛八，入教者可免诸厄”。白莲教已从地下转向公开，以宗教活动转向组织群众斗争。
1774年（乾隆三十九年），河南鹿邑县人樊明德创立混天教（白莲教支派），提出“换乾坤、换世界”等具有政治内容的口号。第二年，樊被清政府俘获，惨遭杀害。其弟子刘松、刘之协把混元教改名三阳教，刘松任老教主。后刘松吸收原湖北收元教教首宋之清加入三阳教。宋之清于奉三阳教两年后，与三阳教刘松分裂，另创西天大乘教，拜河南南阳李三瞎子为师、称真弥勤转世，自己改名李卯儿，称为牛祖（即牛八），聚集了齐林、宋显功、樊鸣学等精明强干的弟子，分赴各地、广为传经，西天大乘教遂深入到湖北、四川、河南、陕西等地，成为白莲教一支很大的力量。同时，收元教徒王应琥与其师艾秀也大力发展收元教，并在湖北、四川边界地区发展很快。
这些白莲教派别的迅速发展，使清王朝感到严重威胁，大肆搜捕白莲教各派别骨干和教徒，在白莲教所在诸省发动大规模搜捕，先后将宋之清、齐林、樊学鸣、刘松、刘之协等大批白莲教分支骨干、领袖捕擒，除刘之协等少数人逃出外，上述大部分白莲教骨干先后被杀害或充军边疆。清各地官吏在搜捕白莲教的同时，大肆搜刮民脂民膏，任意勒索，如不从即诬以邪教治罪，造成大批人民的贫困破产，流离失所。
在这种形势下，白莲教以“官逼民反”为号召，首先在湖北荆州地区，以张正谟、聂杰人为首领，于1796年（嘉庆元年）发动起义，各地白莲教组织闻风而起。三月间，杨起元、熊道成等起兵攻占当阳县；四月，襄阳地区白莲教以王聪儿、姚之富等为首，聚众数万余人起义，一时汉水两岸，义军声势浩大。其中尤以襄阳黄龙垱一支最为强大。首领王聪儿是西天大乘教首领齐林的妻子。齐林被捕时，她藏于郊外青莲庵中，幸免于难。起义时被群众推为总教师；另一首领姚之富长期奔走于鄂西北山区，宣传和组织群众，在教徒中威信甚高。此外，还有逃出的原三阳教首领刘之协（刘松弟子）也在其中。他们在襄阳聚众数万人，围攻樊城。
湖北各地白莲教纷纷起义，清政府忙派湖广总督毕沅、湖北巡抚惠龄、西安将军恒瑞等，相继出动，赴各地镇压。最初，毕沅和惠龄均无功效。于是清廷又加派直隶提督庆成、山西总兵德龄助援。
六月，白莲教控制了归州、巴东、安陆、京山、随州、威丰等地，同孝感白莲教相呼应。义军锋芒距军事重镇汉阳仅百余里，但因时值梅雨季节，义军受阻。清政府忙又调两万镇压苗民起义的清兵，增援湖北。
同时，清政府还发动当地地主富绅组织团练乡勇，参加镇压白莲教的行动。这些地主武装协同清军作战，搜捕教民、防守村镇关卡，很大程度上阻止了义军进一步发展，给白莲教起义军造成很大威胁，严重地牵制着起义军。而在白莲教内部，也在起义之后迅速暴露出农民小生产分散保守等弱点，虽表面上如雨后春笋，但派支繁多，互不统属，独立行动，各自为战。这恰恰给清军各个击破造成了良好条件。同年三月，义军首领、枝江地区聂杰人被诱降杀害。八月，陕甘总督宜绵、提督庆成破竹山、保康，义军首领曾士兴被杀。同时，义军首领杨士敖、杨起元、熊道成、陈德本等先后被杀；九月，湖北巡抚惠龄攻陷枝江，首领张正谟被杀。到十一月止，湖北大部分白莲教起义被镇压下去。剩余的义军也逐渐呈势单力孤之态，惟有襄阳的起义军，在一开始就于汉水以东的广大地区活动，并未据守一城一地。十月问，胜利突破清军合围，并于陈家河一带设下埋伏，大败清追击之军后，北走鄂豫陕边境。义军在战斗中摸索出与清军不作正面冲突，采取流动作战的战术。事实证明，这种“敌来我走，敌疲则打”的流动战术是以弱胜强的正确战术。所以襄阳起义军能够在各地义军相继失败时独存，而且在政治上和组织上有所进步。他们提出很多适合于农民的政治口号，并申明十条纪律，使这股义军逐渐走向成熟。清政府多次集中优势兵力却不能捕捉和扑灭起义军主力。
1797年（嘉庆二年）二月，起义军分三路进入河南。一路由王廷诏等率军围清兵于裕州，折西入陕西；一路李全等活动于信阳、应山，转奔浙川、卢氏；一路由王聪儿、姚之富等袭南阳、攻嵩县，折回湖北郧西。义军队伍十分灵活，攻能聚，走则散，忽南忽北，使清军疲于应付，而且义军所到之处，群众纷纷响应、参加，队伍不断壮大。
同年春，起义军移至秦岭山区活动。五月，王聪儿、姚之富与王廷诏、李全等会师于镇安，在表带伏击清军，接着又重创清军于王家坪。六月，起义军强渡汉水。时任清军统帅的惠龄告急，并领军尾追，但义军已渡过汉水，为进军四川铺平了道路。嘉庆气急无奈，降惠龄衔、世职、花翎，易宜绵为统帅。
渡过汉水的起义军于七月分兵三路进入四川，穿越大巴山区，与四川白莲教共同击败包围四川白莲教的清军，胜利会师。
在湖北白莲教起义不久，四川达州白莲教首领徐天德首先在亭子铺举起义旗。接着，东乡王三槐、太平黄富才等相继响应，义军据占川东大部州县。四川总督英善、成都将军勒礼善虽率兵进剿，但慑于起义军的声势，畏缩不前。清军小股部队皆被义军所败。同时，陕西各地白莲教也闻风而动，一些地方的白莲教首领也纷纷举起义旗。
年底，清军进逼徐天德后方营垒东乡，义军乘其扎营未定，发动猛攻，激战三昼夜，恰值西安总兵何元卿率兵增援，重庆总兵袁国璜才脱离险境。两路清军遂于老营湾四周布巨木栅栏，挖长壕，每日黄昏黎明，例出百人放枪三遍，喊号三声，以图自保。起义军于大雾黎明发动突然袭击，掷火球于清军营内，用长钩钩倒巨木橱栏填平长壕，冲入清营。结果袁国璜、何元卿皆被击毙，起义军大获全胜。
第二年（嘉庆元年），巴州白莲教首领罗其清及苟文明等起义于方家坪；通州首领冉文俦及冉天元等起义于王家寨；太平首领龙绍周及徐万富等起义于南津关；此外，还有云阳林定相，奉节龚文玉等纷纷起兵响应。一月底，徐天德、王三槐等攻克东乡城，击毙哈密办事大臣佛住。至此，四川白莲教起义也如火如荼地发展起来。
但起义军虽获得了最初的胜利，却重蹈了湖北起义军的覆辙，他们也株守山寨，没有主动出击，逐渐陷于被动。清军得以喘息，清大队人马陆续调至四川，悍将明亮、德楞泰在攻灭苗民起义后移师四川，气势很盛。同时，地主武装也呈抬头之势，其中以南充知县刘清组织的乡勇闻名。刘清为官清廉，民间素有“刘青天”之誉，而且刘清又只身进入起义军营寨中，招抚劝降，至使一部分义军放下武器。其他一些民练乡勇，由于熟悉地形，与官军协同作战成为起义军的劲敌。
1897年（嘉庆二年）春，四川起义军的重要领导人孙士凤牺牲，各地白莲教义军均遭清军围剿。七月，徐天德、王三槐等与清军苦战，屡遭失败，就在情况万分危机的时候，恰逢襄阳白莲教数万人三路入川，解被困之围，局势出现了转机。
两路义军于东乡汇合后，王聪儿、姚之富等驻开县南天洞，李全与徐天德等驻温汤井。各路义军决定重新按青、黄、蓝、白分号，并设掌柜、元帅、先锋、总兵等职，确立各路义军建制。
