5.利尿作用洋地黄糖甙对心力衰竭伴水肿病人有明显的利尿作用。其机制主要有以下三点：直接作用：洋地黄糖甙抑制肾小管钠的重吸收，产生钠利尿作用。抑制肾小管细胞的Na+-K+-ATP酶，降低水、钠的重吸收，也产生利尿作用；神经激素的调制作用：如上所述，洋地黄糖甙具有神经内分泌的调制作用尤其是促进ANP的分泌，增加受体对ANP的敏感性，增强ANP的利尿作用；血液动力学作用：洋地黄糖甙增强心肌收缩力，增加心输出量，减慢心率。血流动力学的改善，使肾血流量增加，肾小球滤过率增加，醛固酮分泌减少，因而产生明显利尿作用。
６.血流动力学作用心力衰竭时，心排出量减少，外周血管灌注不足；心肺压力感受器敏感性降低，交感神经兴奋，全身小血管收缩，外周阻力增大，心脏后负荷加重，导致心脏做功增加，耗氧量增加。洋地黄糖甙的正性肌力作用，使心排出量增加，外周血管灌注增多；并且，洋地黄糖甙使心肺压力感受器的敏感性增高，抑制交感神经的活动，使外周血管扩张、阻力降低，心脏后负荷降低，降低心肌耗氧量，使心功能得到改善。因此，洋地黄糖甙的中度正性肌力作用和神经内分泌调制作用相结合，是目前一个较理想的正性肌力药物。
7.对心肌代谢的影响洋地黄糖甙的正性肌力作用，可增加心肌的耗氧量，对衰竭且能量储备不足的心肌不利；但正性肌力作用可使扩大的心脏缩小，室壁应力降低，根据Laplace关系，耗氧量减少；况且，洋地黄糖甙减慢心率，扩张外周血管，降低外周阻力，减轻心脏后负荷，故其总的净效应是降低氧耗量，改善心肌的代谢。
8.对心脏电生理作用洋地黄糖甙的心脏电生理作用是复杂的。不同剂量，不同的体液状态（如钠、钾、钙的浓度），对心脏的不同部位或特殊组织的影响相当悬殊。主要概括如表16-1。
（二）药物动力学
已知对心脏有典型正性肌力作用和电生理作用的洋地黄类药物有300多种。虽然它们的药效学作用基本是类似的，但其药物动力学存在很大的差别。下面讨论临床常用的几种药物的药物动力学。
1.地高辛（digoxin）此药是目前治疗心力衰竭最常用的洋地黄制剂。口服吸收率约55％～75％，口服后30min起效，峰效时间1.5～5h，生物利用度约为67％，平均半衰期36～48h，血浆结合率为20％～25％，其余部分以游离状态存在。肾功正常者半衰期约36～48h。主要以原型从肾排泄，部分病人排泄一定量的相对无活性的代谢产物二氢地高辛（dihydrodigoxin），每天排泄体存量的1/3。地高辛的肾排泄与肾小球滤过率成正比例。因此，与肌酐清除率成正比例。故肾功衰竭病人，应根据肌酐清除率决定地高辛的用量。未用地高辛者，若不用负荷量，开始就每天给维持量（0.25mg），则药物的血浓度逐渐升高，在4～5个半衰期后，即大约7d，达到稳态的高平浓度。若每天摄入量与排泄量相当时，则血药浓度保持稳定状态。地高辛具有高度与组织结合的特性，不易被血液透析从体内清除；同样，心肺旁路（体外循环）、交换输血仅能从体内清除少量地高辛。临床观察证明，显着肥胖患者，在大量丧失脂肪组织（体重减轻）后，虽然地高辛用量不变，血浆地高辛浓度和药物动力学基本相同，这可能由于地高辛在脂肪组织中的浓度很低，故在考虑地高辛用量时，主要根据患者的瘦体质块，即肌肉重量，决定其用量。婴儿与儿童地高辛的吸收和排泄与成人相同，若以每公斤体重计算，地高辛的用量要比成年人大些。胎儿脐静脉血与服用维持量地高辛母亲的静脉血地高辛的浓度相似，说明此药能通过胎盘。
地高辛与许多药物发生相互作用，尤其在服用维持量地高辛时，若加用奎尼丁，可增加地高辛血药浓度约2倍，易发生地高辛中毒性心律失常（digoxin-toxicrhythmdistur-bances）。奎尼丁对地高辛的排泄半衰期无明显的影响，可能与奎尼丁把地高辛从外周结合部位置换出来有关。因此，地高辛与奎尼丁合用时，应减少地高辛的用量，并注意观察。
2.β-甲基地高辛（β-methyldigoxin）是新的半合成的洋地黄糖甙，地高辛的甲基衍生物。比地高辛更容易为肠道所吸收，起效快，毒性低。其适应证与地高辛相同；但用地高辛无效者，改用此药可能有效。此药除从肾排泄外，一部分通过肾外途径清除，故用于肾功能不全者相对安全，但也必须慎重。
3.洋地黄毒甙（digitoxin）是临床治疗心力衰竭比较常用的药物，在肾功能严重障碍时，用此药比地高辛更适合。此药口服后在胃肠中几乎全部被吸收，生物利用度几乎为100％.口服后约1h血药达峰浓度，2～4h开始生效，最大效力时间为8～12h。此药97％与白蛋白结合。与地高辛比较，肾排泄相当少；主要在肝脏代谢。在人类地高辛不是洋地黄毒甙的代谢产物（约8％）。此药约26％进入肠-肝循环，此循环可为树脂（resins）如消胆胺所阻断，中度加速洋地黄毒甙的排泄。增加肝脏线粒体酶系统活性的药物，如苯巴比妥和保太松，能加速某些病人的洋地黄毒甙代谢。洋地黄毒甙在血浆的半衰期通常为4～6d，无论肾功如何，不用负荷量，每天用维持量洋地黄毒甙，将可逐渐地到达洋地黄化。但最终达到高平浓度时间需3～4周。因此药主要在肝脏代谢，故肝功不全者须慎用，最好选用地高辛。
4.西地兰（cedilanid或毛花甙丙lanalo-sideC）此药是最常用的起效迅速的洋地黄糖甙。其结构与地高辛基本相同，只是终末部分附加糖基，但因此导致胃肠吸收不良，故只能肠外用药，临床主要为静脉注射。起效时间为10～30min，峰效时间为1～2h，平均半衰期约33h，除快速起效外，药效学与肠外用地高辛相似。
5.毒毛旋花子甙G（strophanthinG或哇巴因ouabain）是目前临床较常用的快速起效的洋地黄糖甙，口服吸收不良，常为静脉用药。静注后5～10min起效，峰效时间为0.5～2h。正常人半衰期约21h，体存量每天以固定比率排泄。此药主要以原型经肾途径排泄，正常人尿排泄平均为静脉用量的47％，粪便排泄平均为33％，其中经胆管排泄平均仅5.4％.此药不用负荷量，仅给规则维持剂量。连续用药，其半衰期可逐渐延长4～5倍（即4～5d）直至达到高平浓度。故在临床应用此药2～3d以后，剂量应减半或隔日1次，肾功不全时，半衰期延长。
6.毒毛旋花子甙K（strophanthinK）此药药物动力学与哇巴因相似，其药效学和毒性仅为哇巴因的1/2。
7.铃兰毒甙（convallatoxin）由铃兰叶或花中提取制得，其化学结构和生理特性与毒毛旋花子甙K相似，此药皮下注射作用缓慢，效果较差；而口服活性明显下降，故只能静脉用药，静注经5～10min见效。1～2h最大作用，作用维持时间较久（5d后完全排除），对心脏传导系统的抑制和心率减慢作用较其他洋地黄糖甙强，故对心房纤颤病人有效，常用静脉注射每次0.1mg，每日2～3次。1～2d后改为维持量，每日0.05～0.1mg。此药若静注过快，可引起休克。
8.强心灵（黄夹甙，thevetin）从黄夹竹桃或海芒果果仁中提取的强心药。其作用与地高辛和毒毛旋花子甙相似。有片剂（每片0.25mg），可代替地高辛作为一种中速口服强心药，一般于口服后2h起效，4～8h达峰效，维持时间为4～7d；静注后10～30min起效，1～2h后达峰效，约3h后作用逐渐消失，根据病情可于4～12h后重复注射一次；24h内不宜超过2次。
9.福寿草（冰凉花，侧金盏花，adoniside）为福寿草或春福寿草的全草或根的浸剂。有强心利尿和镇静作用。可代替西地兰或地高辛。总甙可由胃肠道吸收，口服0.5h起效，4～6h达最大效应，维持时间为1～3d，每日排泄量约为体存量的1/3，冰凉花总甙片口服一次为0.5mg，2～3次/d。
（三）影响疗效或毒性的因素
1.基础心脏病的类型和严重程度晚期严重心脏病，更可能发生局部心肌缺血，能量储备和供给缺少；心肌纤维化和心室扩张使浦氏纤维受到伸张，有导致自律性增加的倾向。在有基础心脏病患者，可呈现自律性增加和室性异位活动。许多缺血、心肌或瓣膜性心脏病患者，洋地黄的作用是叠加在这些疾病已存在的电生理学不稳定、冲动形成或（和）传导异常基础上，因此，更容易发生各种心律失常、小剂量尚未达到最低疗效的洋地黄剂量，即可发生中毒性心律失常、心肌炎，尤其风湿性瓣膜病伴风湿性心肌炎时，小剂量洋地黄即可引起中毒。某些合并离子紊乱的代谢性疾病，可影响洋地黄的疗效和易发生洋地黄中毒。洋地黄糖甙的正性肌力作用增加心肌的耗氧量，然而对心力衰竭患者，由于降低左室舒张末压，减少左室舒张末期容量，在Laplace关系的基础上，降低室壁张力，可降低耗氧量，故洋地黄治疗可能有益；但对于那些尚处于心功能代偿而心室扩大的病人，有时可使心功能恶化。但是晚近的研究发现无症状左室功能异常病人，即存在神经激素活动异常，洋地黄的神经内分泌调制作用，可能有改善左室功能的作用。因此，洋地黄用于多数心功代偿病人可能有益，但需进一步临床研究确定。
2.离子紊乱
（1）钾：血清钾浓度升高，心肌的地高辛浓度降低。Goldman等指出，高钾对正常狗心脏，除减少地高辛结合外，还抑制正性肌力作用。低钾缩短浦氏细胞的有效不应期，缩短室性早搏的耦联间期。过量的洋地黄和极低或极高的血清钾能抑制房室传导。心力衰竭时，利尿剂和胰岛素的应用，肾脏疾病，酸碱失衡，均可使体内钾稳态发生明显改变。
（2）镁：有证据表明，镁盐可减少洋地黄诱发的钾从细胞内流出，用镁盐可抑制地高辛诱发的心律失常，低镁血症易于发生洋地黄中毒。因镁是Na+-K+-ATP酶激活所需的因子，故缺镁加重洋地黄对Na+-K+-ATP酶的抑制作用，其结果导致更明显的细胞内K+减少，Ca2+增加。K+减少，静息膜电位降低，心脏的自律性和兴奋性增加，冲动传导减慢，形成发生严重心律失常的基础；并且，镁是天然的钙拮抗剂。缺镁将导致细胞内钙进一步增加，产生震荡后电位，极易发生反复发作性心律失常。此外，缺镁导致肾小管排泄地高辛减少（约50％），缺镁常伴有低钾血症，均易引起洋地黄中毒，发生严重心律失常。
（3）钙：血清Ca2+升高增加心室的自律性，并与洋地黄有协同致心律失常作用。研究证明，高钙血症患者，小剂量哇巴因引起室性异位活动；而洋地黄中毒病人，用钙螯合剂治疗可能取得良好效果。因此，给高钙血症病人用洋地黄，或给洋地黄化病人，胃肠外用钙剂，需警惕增强机体对洋地黄的敏感性问题。
（4）钠：洋地黄与细胞膜成分特异性结合的程度决定于Na+和K+的浓度，细胞外低钾和高钠促进结合。研究亦表明，低钠血症时因Na+缺少，减少地高辛与心肌结合，影响地高辛的作用。
3.酸-碱失衡洋地黄的敏感性与酸碱失衡的相互作用是复杂的，氢离子浓度的明显改变，将导致体内钾的稳定性改变，影响洋地黄糖甙与心肌结合。酸中毒时，细胞内钾的改变，似乎不增加洋地黄的致心律失常作用；而细胞外高钾，可使心肌对洋地黄的毒性更有抵抗力，可掩盖洋地黄中毒；一旦酸中毒纠正，细胞外钾浓度降低，则可显示洋地黄毒性作用的表现，值得临床注意。同样，酸碱失衡将影响血清游离Ca2+浓度，碱中毒时，Ca2+浓度升高，导致心肌自律性增强，然而碱中毒本身似乎并不引起心肌自律性的改变。
4.老年人老年人对洋地黄敏感性增加。一些作者认为，增龄本身是发生洋地黄中毒的危险因素。随着年龄的增加，肾小球滤过率降低，地高辛排泄减少，体内半衰期延长，血浆浓度升高，增加洋地黄中毒的危险性。老年人常伴有晚期心肺、肾疾病和神经功能障碍；并且同时服用药物种类增多，这些均易导致洋地黄过量或中毒。
5.肾功能障碍肾小球过滤率明显降低，地高辛以及主要以原型从肾脏排泄的洋地黄制剂的尿排泄减少，清除半衰期（T1/2）延长，血浆地高辛浓度升高，易引起洋地黄中毒。血液透析可引起暂时性低钾，血清镁明显改变；并且，透析后容量分布减少，洋地黄浓度升高，有增加洋地黄诱发心律失常的倾向。
6.甲状腺疾病甲状腺疾病改变洋地黄的药物动力学。甲状腺功能低下病人，地高辛的代谢减慢，血药浓度明显延长，易导致洋地黄中毒；而甲状腺功能亢进者，可能地高辛的分布空间扩大，血清地高辛浓度倾向于降低。实验证明，甲状腺功能亢进时，Na+-K+-ATP酶活性较高以及自主神经张力的改变，可在某种程度上增加对洋地黄的抵抗；反之，甲状腺功能低下时，Na+-K+-ATP酶活性降低易引起洋地黄中毒。
7.肺疾病呼吸衰竭和低氧血症常激发心律失常，且此种心律失常极难与洋地黄诱发的心律失常相鉴别，报告1组严重呼吸衰竭病人，18例因呼吸衰竭而发生的心律失常与地高辛中毒诱发的心律失常相似；但此时测定的血清地高辛浓度，若在可以诱发地高辛中毒的浓度以下，提示肺部疾病所致。低氧血症是对洋地黄敏感的重要因素，即使在相当低的地高辛浓度时，亦易出现洋地黄中毒表现。稳定的慢性肺疾病患者，同样发生洋地黄中毒的危险性增加，尤其是利尿导致低钾及代谢性碱中毒，两者均易导致洋地黄中毒。
（四）药物相互作用
洋地黄类药物与其他药合用，可通过药物相互作用，减弱或增强洋地黄药物的作用，甚至导致中毒，应用时需注意。
1.药效学（pharmacodynamics）相互作用
（1）增大强心作用或中毒：髓袢利尿剂：通过利尿，使体内缺镁、低血钾，易导致心律失常。左旋多巴、儿茶酚胺：儿茶酚胺诱发室性自律性增加，与洋地黄致心律失常有协同作用，故合用拟交感神经药时，可增强异位起搏点的自律性。
（2）减弱强心作用，促进缓脉和中毒作用：β-受体阻滞剂：降低心肌的收缩力，减弱洋地黄的正性肌力作用，降低心率和减缓房室传导，加强洋地黄的毒性作用；钙拮抗剂（尤其异搏定）；其负性肌力作用降低洋地黄的正性肌力作用。促进窦性心动过缓和窦性停搏；利血平：增加地高辛血浓度，减慢心率；抗心律失常药：此类药物有负性肌力作用和致心律失常作用，可加重洋地黄引起心律失常。
