心力衰竭的免疫异常还表现有病理性免疫机制，但它们与心力衰竭演变的关系仍然很模糊，一些抗心力衰竭药物如β-受体阻滞剂，磷酸二酯酶抑制剂维司力农等，在改善心力衰竭症状体征以及心力衰竭血液动力学的同时，也伴有免疫异常的逆转。这进一步提示免疫异常与心力衰竭关系密切，但其与心力衰竭发生发展之间的内在因果关联还未阐明，因而推测其意义也远不限于本文所述。
（第五节）心力衰竭时内分泌的异常激活
随着细胞与分子心脏病学的研究进展，对心力衰竭病理生理的认识正在不断深入，本节将从循环内分泌的异常激活对心力衰竭的影响和对预后的判断方面进行概述。
心力衰竭的神经体液变化机制十分复杂，在初始心肌损害时，交感神经肾素-血管紧张素和心钠素等循环内分泌迅速激活，当损伤恢复，心肌取得代偿后，循环内分泌恢复正常，或仅有轻度变化，此时进入适应性或代偿性阶段，在这较长的适应性阶段，很多亚临床病理生理过程，包括心室重构、心脏组织的内分泌、旁分泌的调节作用正在进行，直至最后发生显着的心力衰竭，而进入适应不良或失代偿性阶段后，循环内分泌才重新激活。由于近年来报道的有关体液因素繁多，而对其作用机制一部分还不明了，现简单介绍已明确报道的心力衰竭时循环内分泌异常激活的研究与进展。
一、交感神经系统
心力衰竭时，交感神经系统（sympatheticnervoussystem，SNS）被激活，去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）释放增加，血浆中NE、E含量升高，据近几年来的文献报道，心衰患者血浆NE、E水平明显增高，随着心衰程度的加重升高更显着，血浆NE、E水平与肺毛细血管楔嵌压、体循环阻力呈正相关，与心输出量呈负相关。血浆NE水平与预后关系密切，心衰死亡组血浆NE浓度较存活组增加一倍，故认为在心衰患者，神经激素的变化对预后具有更大的预测价值。多数报道心力衰竭患者血浆儿茶酚胺（CA）水平升高，从尿中排出的CA代谢产物也增多，24h的CA的排出量高出正常人1倍以上，并随心衰程度的加重增加更明显，提示心衰患者对CA的反应性增强。心衰死亡者CA含量显着高于存活者，在心衰晚期，血流动力学已不能明确反映疾病的程度，而血浆CA升高的幅度可作为判断预后的指标之一。血循环CA增高对心脏产生双重作用，通过心肌β受体和细胞内信息传递系统，增加细胞内钙浓度，使心肌产生正性变时（心率增快）和正性变力（收缩力增强）作用，维持心脏代偿功能；另一方面，长时间高浓度的CA使衰竭的心脏功能进一步恶化。CA对衰竭心肌的有害作用在于：衰竭心肌ATP和高磷酸盐含量减少，血浆CA水平升高，增加心率及心肌耗氧量，使心肌长时间处于能量不足，加速心功能恶化；CA使外周血管收缩，血管阻力增高，后负荷增加，心排出量降低，心功能下降；CA对心脏有直接毒性作用，并诱发各种心律失常；NE对心肌β1受体亲和力高，β1受体长时间受高浓度血循环中CA的刺激，β1受体数目减少或密度降低，即所谓β-受体向下调节，使β-受体介导的心肌收缩力减弱，心功能下降的程度与β-受体数量的减少呈正相关，在重度心衰患者左室心肌β-受体密度较正常心肌下降50％。晚近的研究证明，外周淋巴细胞β-受体在心衰的病程中呈动态变化，早期向上调节，晚期向下调节，外周淋巴细胞β-受体与心肌β-受体密度有较好的相关关系，血淋巴细胞β-受体可作为心肌β-受体的“窗口”，心肌β-受体对CA敏感性显着降低，提示CA-心肌β-受体系统的改变在心力衰竭的发生机制上有重要作用。血浆CA水平增高和心肌β-受体下调对心衰患者的治疗意义是临床上需要重视的问题，用β-受体激动剂治疗心衰，使β-受体下调加重，疗效不佳；小剂量β-受体阻滞剂对抗NE与β-受体结合，逆转β-受体向下调节，临床上可减慢心率，降低左室充盈压，保护衰竭心肌的β-受体，有利于心功能的恢复，但β-受体阻滞剂有负性肌力作用，故必须在常规强心、利尿等治疗的基础上小剂量应用较为安全。
心力衰竭时CA增高的机制是通过动脉压力感受器和心房感受器反射性地引起交感神经兴奋，神经末梢和肾上腺髓质释放大量NE、E进入血液循环而实现的，此外心衰使肾脏对CA的清除或降解能力减低也起一定作用。
动物实验证实，心力衰竭时，衰竭的心肌中NE浓度降低，心衰越重，其NE的含量减少越明显，衰竭心肌NE含量约为正常心肌的1/3。导致心肌内源性NE减少的原因是多方面的，NE合成减少，在NE合成过程中，需酪氨酸羟化酶（限速酶）的参与，心衰时此酶活性降低，使NE合成受限；NE的摄取储存发生障碍，衰竭心肌对NE的储存能力减弱，随着心肌的肥大，单位心肌神经末梢相对不足，使心肌中NE含量减少；NE释放增加，心衰时血液动力学障碍导致心脏负荷增加，尤其是压力负荷升高可促进NE的释放。多种体液因素被激活，如RAAS促进交感神经活性增强，进一步促发NE的分泌释放增加。衰竭的心肌由于NE含量减少或耗竭，对神经冲动的反应减弱，使衰竭的心肌不能维持相应的舒缩功能，致心衰进一步恶化。
二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renninangiotensinaldosteronesystem，RAAS）主要有两个酶——肾素和血管紧张素转换酶，和一个基质即血管紧张素原组成。肾素作用于肝脏合成的血管紧张素原，产生血管紧张素I（AI），再通过血管紧张素I转换酶（ACE）作用生成血管紧张素Ⅱ（AⅡ），AⅡ作用于肾上腺皮质球状带引起醛固酮（Ald）的分泌。ACE是一种含Zn的二羧基肽酶，它亦是一种糖蛋白，主要存在血管内皮细胞中，近年从小鼠的肾和肺组织中分离和克隆出ACE特异性cDNA，它是在内皮细胞中由单一基因所表达的产物。ACE可以使组氨酸和苯丙氨酸之间的肽键裂解，脱出羧基端的组氨酸和亮氨酸生成AⅡ。在正常条件下，ACE是AⅡ生成的限速因素，ACE的活性决定AⅡ的产率，现已合成了许多ACE抑制剂。近年来发现，体内不仅有ACE存在，还有一种内源性ACE抑制剂，亦可抑制AⅡ的生成，但其在体内分布还不十分了解。AⅡ可经血管紧张素酶水解而失活，氨基肽酶可水解AⅡ，生成AⅢ，其作用与AⅡ类似，AⅢ亦可经血管紧张素酶作用失活。
RAAS在心血管活动和水电解质平衡的调节中起着十分重要的作用，近年来随着生物化学和分子生物学技术的发展，肾素不仅是肾脏近小球旁器分泌的一种循环激素，在肾外组织，特别是脑、心和血管系统本身，还存在着一种局部RAAS，它们不依赖于肾脏，而以自身的合成与释放，起着自分泌、旁分泌和胞内分泌的作用，作用于平滑肌细胞、内皮细胞和交感神经末梢，促进血管收缩因子和舒张因子的释放，调节局部血流和血管紧张性，促进心肌和血管平滑肌细胞的生长与代谢。
文献报道，RAAS参与心衰的发生与发展，心衰患者血浆肾素活性，AⅡ、Ald浓度均升高，提示RAAS活性被全面激活，RAAS激活是机体的一种代偿作用，有利于维持血压，增加循环血量，促进心肌肥大，改善循环功能。但RAAS各成分的变化不呈平行，肾素活性水平虽增高，而个体差异较大，不能准确反映RAAS的功能状态；AⅡ、Ald浓度均明显增高，以AⅡ升高更稳定，其增高的幅度与心衰的严重程度相关，故AⅡ、Ald水平能反映心衰失代偿后的严重状态，但二者的相关性较弱，虽认为AⅡ是调控Ald合成释放的重要因素，但同时认为AⅡ也是调控Ald分泌的主要因素。
心力衰竭时，RAAS激活过度，以AⅡ增高最显着，其作用也最强，并有多种生物活性，AⅡ激动突触前膜AⅡ受体，促进血循环中肾上腺能神经递质增加，局部产生的AⅡ可提高对肾上腺素能神经刺激的血管收缩反应；AⅡ是内源性内皮素（ET）表达和释放剂，在培养的内皮细胞中，AⅡ刺激ET释放，AⅡ与ET之间还存在正反馈调节；AⅡ调节精氨酸加压素（AVP）的释放等，因而在心衰患者，血循环中AⅡ、CA、ET和AVP水平均升高，直接或间接作用于血管平滑肌细胞上维持血管的紧张性收缩，导致周围血管阻力增高，后负荷、左室射血阻抗增加，心衰加重；AⅡ刺激Ald分泌，促进水钠在远曲小管和集合管重吸收，导致水、钠潴留，血容量增加，容量性扩张使心室充盈压升高，前负荷增加，加重静脉淤血与水肿形成，心衰进行性恶化。
局部的AⅡ通过受体介导的细胞钙动员或（和）第二信息系统，激活c-fos和c-myc原癌基因表达，使新的收缩蛋白、生长因子和生长因子受体结合增加，促进血管平滑肌细胞的增殖和心肌细胞的生长。动物实验证实，将AⅡ加入血管平滑肌细胞的培养液中，促进血管平滑肌细胞的增殖和DNA的合成；将AⅡ加入心肌细胞培养液中，促进蛋白质合成，细胞体积增加，心肌肥厚。心肌肥厚时，心肌细胞肥大生长，但不能增殖，而代以成纤维细胞，使心肌细胞失去肌肉收缩能力，因此，在心肌肥厚时，心肌体积虽然加大、增重，但心脏泵功能将明显减弱，最终发展为心肌损害的终末阶段。在心肌肥厚的发展过程中，癌基因起“触发”作用，血管紧张素系统亦起重要作用，因此，在心力衰竭时，AⅡ稳定升高，可能是ACE抑制剂治疗心衰的基础。
心力衰竭导致RAAS活性激活的原因，其基本病因影响较小，而主要是交感神经张力增高、多种神经体液因子平衡失调以及心衰本身引起的肾内压力改变，肾血流量减少也是影响RAAS活性失调的主要因素。
三、精氨酸加压素
精氨酸加压素（Argininevasopressin，AVP）是由下丘脑视上核和室旁核合成，经下丘脑垂体输送到垂体后叶贮存后再释放入血的循环激素，它由9个氨基酸组成，在人的第8位氨基酸为精氨酸，故称AVP，并确定了它的氨基酸序列，分子量约20000，AVP是以前体蛋白质形式储存在分泌囊中，经多种酶作用裂解成AVP再释放入血，AVP在体内半衰期短，因而极易降解。
AVP有V1.V2两种类型的受体，分别分布在血管平滑肌（V1）及肾血管上（V2），它分别介导血管收缩和肾小管对水的重吸收，故AVP有收缩血管与抗利尿作用，又称抗利尿激素（ADH），而各自尚有特异的受体阻滞剂，近年来研究证明AVP还有直接抑制心肌的作用，使心肌细胞损伤加重，产生负性肌力作用，心功能减退。
垂体后叶系统主要受细胞外液渗透压和有效循环血量的调节，只要血浆渗透压有1％～2％的变化，就可引起血浆AVP急剧释放。视上神经核与室旁核受中枢CA的支配，对AVP的分泌起调节作用，通过脑内RAAS亦可调节AVP的释放，其他体液因子ANF、PG等也可调节AVP的分泌和释放。
文献报道心衰患者血浆AVP水平明显升高，并与肺毛细血管楔嵌压呈正相关，与射血分数，心输出量呈负相关。动物实验证实，在诱发成人呼吸窘迫综合征（ARDS）的模型上，造成肺水肿，血浆AVP水平显着增高，应用AVP受体阻滞剂，促进利尿，明显减轻了肺水肿，血浆AVP水平亦降低。给犬注射10ng/kg的AVP引起血管收缩，AVP受体数目增多，血管对AVP的反应性增强，减压作用减弱，血压升高导致血管阻力增强，后负荷增加，左室充盈压升高，心功能减退。在培养的心肌细胞中加入AVP，可加重心肌细胞损害，心肌细胞中脂质过氧化物的代谢产物丙二醛（MDA）明显增加，心肌负性肌力作用增强，提示AVP还可通过氧自由基促使心肌损伤，故AVP的分泌释放参与了心衰的发病过程。
心力衰竭时，AVP主要通过抗利尿和缩血管作用来调控心功能和水盐代谢，但AVP对肾血管和血管的作用是不同的。对肾血管作用可能是通过cAMP作为第二信使调节肾小球过滤，AVP的抗利尿作用是促进远曲小管和集合管对水的重吸收、水钠潴留，表现为稀释性低钠血症和水肿，心衰加重；AVP对血管的作用是通过受体介导的细胞内钙动员或（和）磷酸肌醇系统促进c-fos、c-jun原癌基因表达，并抑制细胞内钙释放，细胞内钙浓度增加，血管平滑肌收缩力加强，促进血管收缩，血管阻力增强，后负荷增加，心排出量减少，心衰加重；AVP的血管收缩作用强于AⅡ、NE，强烈的血管收缩使冠脉流量减少，心肌受损，心肌收缩力减弱，心功能被抑制。心衰患者AVP释放增加亦可继发于AⅡ活性增高；AVP作为促进原癌基因的表达的物质，尚可促进ETmRNA的转录和翻译，调节ET的释放，导致血管收缩效应加强，出现显着的血液动力学障碍，外周血管阻力进一步升高，后负荷增加，心排血量和每搏输出量减少，心衰进行性恶化。
四、内皮素
内皮素（endothelin，ET）是l988年从猪的主动脉内皮细胞分离纯化出并由21个氨基酸残基组成的活性多肽，它是作用最强，持续最久的缩血管因子，现已证明，在哺乳动物体内都含有ET，不仅在主动脉内皮细胞内，其他血管的内皮细胞亦含有ET。人有三种ET基因，可以分别表达出ET-1.ET-2和ET-3，其生物活性以ET-1最强，El-3最弱。它以旁分泌、自分泌方式调节局部血管紧张度，参与血压的调节，促进血管平滑肌的增殖，调节心脏的代谢和内分泌功能，它作为激素，对肽、生长因子、神经肽在中枢、循环等各系统中起重要调节作用，在心血管疾病的发病过程中有重要的病理生理意义。
