3000年前人类就有了天花这种急性传染病，古代中国、印度和埃及都有相关记录。比如科学家从木乃伊考证出，公元前1000年统治埃及的法老拉美西斯头部就有天花疤痕。大约到了6世纪，欧洲也出现了天花，16世纪初，欧洲殖民者又把它带到了美洲大陆。17、18世纪天花在西半球肆虐，当时欧洲的天花病死率为10％，而美洲高达90％。一些历史统计认为，天花曾至少造成1亿人死亡，另外2亿人失明或留下终生疤痕。
对天花瘟疫造成的可怕结果，一个目睹西班牙殖民者征服阿兹特克帝国（位于墨西哥）过程的传教士描述：“在一些地方满门皆绝。死者太多，以至无法全部掩埋；而臭气漫天，只好推倒死者房屋以作坟墓。”在16世纪初，人口2500万、创造印第安民族辉煌文明之一的阿兹特克帝国没有被不足千人的西班牙军队击败，却在天花流行过后消失了。
对这种致命疾病的防治，中国古代中医迈出了第一步，成为世界免疫学的先驱。据史料记载，早在11世纪的宋朝时中医就开始应用“人痘”接种预防天花，其方法是将痊愈后的天花患者身上的痂皮，研成粉末，吹进健康儿童的鼻子里，用来简单预防天花。
18世纪的英国乡村医生爱德华·琴纳可能从古代中国的做法中得到启发，他进一步发现，英国乡村一些挤奶工的手上常常有牛痘，而有牛痘者全都没有患上天花。1796年，他为一名8岁男孩接种了牛痘，此后这个男孩再没有患过天花。这也是人类通过有意识预防接种来控制传染病的首次科学实验。在更多成功的试验后，琴纳发表了题为《接种牛痘的理由和效果探讨》的论文。到1801年，接种牛痘的技术已经在欧洲许多国家推广开来。
20世纪50年代初，每年估计仍有5000万个病例，到1967年，患天花的人数已经降低到1000多万，同年世界卫生组织发起了推广接种、消灭天花的运动。最后一个自然发生的天花病例发现于1977年的索马里，而最后一个天花病例的发现是在1978年，当时一名妇女在伯明翰大学的实验室里感染了这种疾病。1980年，世界卫生组织宣布天花彻底消灭。如今，天花病毒样本封存于美国和俄罗斯保留的几个试管里。
天花原来只在亚洲、欧洲和非洲流行，在17世纪和18世纪，它是西方最严重的传染病。但是在历史上的影响却比不上鼠疫，这可能是因为其受害者以儿童为主（约1／10的儿童因天花夭折），活下来的成年人大多已有免疫力。1980年世界卫生大会正式宣布天花被完全消灭。
