其曾在钱塘（今浙江省杭州市）为官三年，因不满官场黑暗，不愿逢迎权贵，弃官回乡。张士诚起义抗元时，施参加了他的军事活动。张据苏以后，施又在他幕下参与谋划，和他的部将卞元亨相交甚密。后因张贪享逸乐，不纳忠言，施与鲁渊、刘亮、陈基等大为失望，相继离去。施与鲁、刘相别施时，曾作《新水令秋江送别》套曲，抒发慷慨悲痛之情。不久，张士诚身亡国灭。施浪迹天涯，漫游山东、河南等地，曾与山东郓城县教谕刘善本友善，后寓居江阴徐氏初，为其塾师。随后还旧白驹，隐居不出，感时政衰败，作《水浒传》寄托心意，又与弟子罗贯中撰《三国志演义》、《三遂平妖传》等说部。他还精于诗曲，但流传极少。除套曲《秋江送别》以外，还有如顾逖诗、赠刘亮诗传世。施耐庵为避明朝征召，潜居淮安，染病而殁，就地高葬，享年75岁。耐庵殁后数十年，其孙文昱（述元）家道炽盛，始迁其祖耐庵骨葬于白驹西落湖（今江苏省兴化市新垛镇施家桥村），并请王道生作《施耐庵墓志》。
明嘉靖十九年（1540年），高儒《百川书志》载：“《忠义水浒传》100卷。钱塘施耐庵的本。罗贯中编次。”嘉靖四十五年郎瑛在《七修类稿》中说：“此书为‘钱塘施耐庵的本’。”万历年间，胡应麟在《少室山房笔丛》中指出：“武林施某所编水浒传，特为盛行。”今人一致认为施耐庵是《水浒传》作者。
施耐庵是元末明初人。后人对他的生平事迹知道很少。传说他同元末的农民起义运动有过一定的联系，并可能参加过起义队伍。著名的长篇小说《水浒传》，就是他在民间传说、话本和杂剧的基础上，进行了创造性的劳动，写出来的。
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苏州城阊门外，怀胥桥北施家巷有一户施姓人家，是孔子七十二弟子之一施之常的后裔。这一支传到施耐庵的父亲已是十四世。元成宗元贞二年（1296年）施家添了一个男丁。一位老秀才给婴儿起了个名字，叫彦端，意思是这孩子长大了，定是位行为端正的才子。这个襁褓中的彦端，就是后来写出千古名著《水浒》的施耐庵。施耐庵7岁时，家里贫穷，无法上学。但他聪明好学，经常借书看，请邻居教，有时还到学府去旁听。就这样，他读了《大学》、《论语》、《诗》、《礼》等许多书。13岁时，已能在大庭广众之中，对答如流，下笔琳琅。
一次，邻居老人病故，约请在浒墅关教私塾的季秀才来写祭文。季秀才未能及时赶到，别人就提议让彦端试试。耐庵少年气盛，欲显其才，也不推让，走过来一挥而就。后来，季秀才看了这篇兼有稚气和才气的祭文，称赞不已。主动提出，带施耐庵到浒墅关去读书，并且不收学费。后来还把自己的女儿许配给了施耐庵。
施耐庵在浒墅关读书，十分刻苦，他不仅熟读诸子百家，而且各种书都去浏览。当时刊行的《大宋宣和遗事》，讲“晁盖智取生辰纲”、“宋江杀阎婆惜”、杨志卖刀“等故事，引起了施耐庵的兴趣，他常常在课余阅读。还同小伙伴们一起舞刀弄棒，练习武艺。那时，苏州城里经常说唱些如《石头孙立》、《青面兽》、《花和尚》、《武行者》、《同乐院燕青搏鱼》、《李逵负荆》等话本和杂剧，施耐庵有时也去消遣，对这些”仗义英雄“、”擎天好汉“流露出敬佩之情。
元文宗至顺二年（1331年）春，年已36岁的施耐庵，上京应试。天从人愿，秋闱一举告捷，耐庵得中辛未榜进士。发榜后，他在拜谢师友中结识了同榜得中的浙江青田人刘基（伯温），两人常在一起高谈阔论，十分投契。不久，朝廷派施耐庵到钱塘担任县尹。但是，只当了两年，由于不愿昧心事权贵，便愤然辞官而去。
施耐庵从钱塘弃官回来，在苏州城东南隅的施家桥开学授徒。四乡八邻，纷纷慕名前来投师。一天，一位商人领着个十四五岁的少年，前来拜谒施耐庵。这个商人姓罗，是山西太原人，经常往来于苏杭做生意，久闻施耐庵大名，这次专程把儿子罗贯中带来投师求学。施耐庵见贯中生得眉清目秀，谈吐温雅，心中十分喜爱。
冬去春来，施耐庵痛感自己有志救民，无处展才。有一天，他路过书铺，看到不少手抄元人话本，其中有一本名叫《张叔夜擒贼》，是讲梁山泊宋江等一百零八人故事的。他不惜高价买了回来。打算以此为线索，把其他有关梁山泊故事的话本内容加以糅和，写出一部《江湖豪客传》。
出外游学
这时，施耐庵的父亲和元配夫人季氏相继病逝了，续娶的夫人姓申。申家比较富裕，也是个文墨世家，很支持施耐庵写书，特地花了一笔钱，请画家按照宋末龚开的”宋江三十六人赞“，临摹成了三十六张人物画像，让施耐庵挂在家里，用以参考。有了岳家支持，施耐庵不再开学授徒，只留下了得意门生罗贯中，帮助自己整理书稿。后来，施耐庵出外游学，并到江阴祝堂大户徐麒家坐馆。刘伯温做了朱元璋军师后，打听到施耐庵隐居在祝堂，连忙向朱元璋推荐。朱元璋特派刘伯温前来召请。施耐庵只得避开，又回到苏州阊门外施家巷家中。这是朱元璋第一次派人去找施耐庵。
为了避过战乱，完成自己写书的夙愿，施耐庵想到了先后做过松江同知和嘉兴同知的好友顾逖，这时顾逖已辞官回到兴化家中。兴化因地方偏僻，四周环水，交通不便，一向有”自古昭阳（兴化的别名）好避兵“之说。于是，施耐庵给顾逖去了封信，信里还附去一首诗：“年荒世乱走天涯，寻得阳山好住家；愿辟草莱多种树，莫叫李子结如瓜。”收到施耐庵的来信，赶快给施耐庵回了信，并答诗一首：“君自江南来问津，相逢一笑旧同寅。此间不是桃源境，何处桃源好避秦！”施耐庵接信后，带着妻子申氏、二弟彦才和学生罗贯中，搭了民船，冒着烽烟，悄悄渡江北上，直奔兴化而来。赋联表心迹施耐庵觉得自己年逾古稀，要抓紧时间把书写完，于是又请顾逖帮忙，在兴化以东，靠近黄海边的白驹场买了房屋和田产，迁到白驹镇上定居。还在大门上写了一副对联：“吴兴绵世泽，楚水封明烟”，表明自己从苏州迁来隐居此地，从事著书的心迹。
元至正二十七年（1367年）九月，常遇春攻破了平江。朱元璋再次派人寻找施耐庵，打听到他已避居兴化白驹场的消息，非常高兴，让刘伯温带着御笔旨意专程登门恭请。这天，当刘伯温来到施耐庵的书斋时，忽听里面发出一阵阵激烈的撕打声和吆喝声，推门进去一看，只见施耐庵精神抖擞，抡起拳头，正和案头上一只栩栩如生的纸老虎拼打，不禁哈哈大笑。施耐庵忙上前拜揖，刘伯温一边答礼，一边笑着说：“我这是二次奉旨前来恭请师兄。”施耐庵知刘伯温的来意，忙命家人摆上酒席来，殷勤劝刘伯温吃酒，自己也喝得很猛，一连干了几大杯，然后装着酒醉，伏案睡了。刘伯温近前一看，桌上放着他还未写完的“景阳岗武松打虎”这一回书稿。他明白施耐庵是不愿为官的，就未再多加劝说，回去复旨了。
施耐庵唯恐朱元璋再来征召，便到白驹场西边18里自己的庄田上，按苏州阊门外故居的格局，建了房院，迁来此地。并沿用故居的地名，东面叫枫桥，西面叫柳桥，北面叫板桥，总称苏家桥，亦称施家村。当时，村西有一芦苇荡，占地十余亩，荡中芦苇繁茂，水鸟甚多，每到秋冬季节，野鸭成群飞来。荡口直通河溪，沟河交岔，荡中有一土墩，高高露出水面。施耐庵便以此为梁山泊，常和罗贯中一起，乘着小船，登临其上，犹如画家写生一般，专心从事创作。书成坐天牢施耐庵在施家桥住了一年多，大部分时间和精力，都花在写作和修改《江湖豪客传》上，眼看全书即将写完，他又觉得书名不够含蓄，想换一个。罗贯中看出了老师的心思，就向他建议说：“老师，书名就叫《水浒传》吧！”施耐庵觉得这个意见很好，说：“水浒，就是水边，含有‘在野’的意思，还有典故，诗经上有‘古公祖父，朝来走马，率西水浒，至于岐下’，是歌颂周代发祥史的。这书是写起义英雄的，叫它‘水浒’，非常合适！”
《水浒传》成书后，很快被借阅、传抄到社会上去。到了明洪武元年（1368年）冬天，抄本传到朱元璋皇宫里来了。朱元璋因为几次派人请施耐庵出来做官都没有来，所以看了这本书很生气，随即作了批示：“此倡乱之书也。是人胸中定有逆谋，不除之贻患。”于是秘密派人把施耐庵抓来，关进了刑部天牢。不久，这件事让刘伯温知道了，便以同榜身份，到天牢里来探望施耐庵。施耐庵要刘伯温想个办法放他出去，刘伯温沉思了一下，狡黠地笑了笑说：“你是怎么进来的还是怎么出去吧。”说完就走了。
施耐庵反复琢磨刘伯温这两句话，心想：“我是因为写书坐牢的，还是要通过写书才能出去呀！”想着想着，他逐渐悟出道理来了：为什么朱元璋要抓我，主要是《水浒传》写了宋江一伙人在梁山泊树起义旗造反，歌颂了落草为寇的英雄，触犯了他的忌讳。要是把宋江等人写成像张士诚那样，接受元朝招安，不是就行了吗？得到刑部的允许后，他就在天牢里，以张士诚降元为背景，把《水浒传》续下去。施耐庵写了宋江接受招安，替宋王朝去征服田虎、王庆、方腊，最后和李逵一起，服用御赐药酒自尽，至死不反叛。施耐庵用了整整将近一年时间，才把这部《水浒传》的后五十回续成，送呈朱元璋阅览，加上刘伯温从中帮忙，终于以“年老有病，交保就医”的名义，被释放了。
病死淮安城施耐庵在天牢关了一年多，精神上、肉体上都受到很大摧残。出狱时，已是瘦骨嶙峋，步履艰难了。幸亏弟子罗贯中赶到南京来接他。施耐庵在途中就染了病，到淮安后，在一个姓王的隔壁，租了间房子，暂且住下来养病。明洪武三年（1370年）春天，施耐庵越发病得厉害，茶汤不进，人事不省。直至此时，施耐庵的二弟彦才接到信从白驹场赶来了，见此情景，不禁落泪。施耐庵对彦才说：“我一生都累在一部《水浒》上，我死了，子孙只叫种田，有口饭吃就行了，……”说到这里就与世长辞了，终年75岁。他的遗体临时葬在淮安。到明永乐十九年（1421年），他的长孙文呈才把他的墓迁到白驹场施家桥，并请淮安王道生写了墓志。
著书赠女
施耐庵一生很穷，没有家财。他有一个女儿，要出嫁了。他很喜欢这个女儿，可是办不起嫁妆。于是就把一部书稿送给了女儿，并对她说：“孩子，做爸爸的穷，办不起嫁妆，只有这部稿子送给你。你将来要是生活遇到困难时，就把它拿到书坊（古时用木刻版印书发的店铺）去卖钱吧。”后来，他女儿果然生活遇到困难，便把书稿拿到书坊去卖。书坊老板看完稿子，暗暗惊叹是一部好书，存心把它骗来，便对他女儿说：“大嫂，我们老板不在家，你这部稿子我也看不出好歹，做不了主，请你放在这里，等我们老板回来看了再说吧。”他女儿不知是计，便把稿子放在书坊里。过了三天，她又去打听。这时老板已经把稿子全部抄去，便对她说；“大嫂，你这部稿子我全部看过了，没啥稀奇，别人早写过了。这一部我们不打算再要。”当下把稿子退给了她。日子过不下去，书稿又卖不掉，施耐庵的女儿很伤心，埋怨父亲不该哄骗她。便一路哭回娘家去。施耐庵见了忙问缘故。女儿气冲冲地说：“还问哩！你骗我！”这一来施耐庵越发不知道从何说起，连说：“孩子，到底什么事，你给爸爸说清楚了再责备我吧！爸爸别说不曾哄骗过你，就连三岁孩童也不曾哄骗过啊！”女儿听爸爸这么一说，便把卖稿情形一五一十地告诉了爸爸。施耐庵一听，知道女儿受了书坊老板的骗，心里也很生气，但却哈哈笑道：“孩子，你上了书坊老板的当了。这部书稿是我在江阴做的，名叫《水浒》，书坊老板见它是一部好书，偷着把它抄去了，却把稿了退给你。”
女儿知道自己受了骗又错怪了爸爸，一时悔恨，哭得更伤心。施耐庵连忙安慰她说：“孩子，别难过，爸爸自有法子对付他。我那部稿子只写了三十六位英雄，只有六十回，还算不得一部完全的书，现在既然被他骗了去，我就索性再写六十回，再写出七十二位好汉，凑满一百单八将，做成一部完整的书，叫他骗去的稿子仍然没有用。”女儿听了爸爸的话，转悲为喜。施耐庵后来真的又写了六十回，凑成了一百二十回的《水浒》。
遇“贼”写时迁
施耐庵平时最痛恨偷鸡摸狗的人，因而他在写《水浒》里的时迁时，开始曾把这个绰号叫鼓上蚤的地贼星，写得既可恶，又没甚武艺，后来虽经多次苦心修改，都没能把时迁写好，连他自己看着也不满意。
有一次，他正坐在窗下苦思冥想，两眼盯着窗外的芦花老母鸡出神，这时有个人从门口一闪，老母鸡不见了。施耐庵心里想：真见鬼啦！不曾望见人偷，鸡凭空没了，这事倒蹊跷呢！他跑出门一望，原来是东庄的李大。他便喊了声“李大”！俗话说：作贼心虚，李大听见施耐庵喊他，吓得“扑咚”往地上一跪，乖乖地从布口袋里把鸡拿了出来，连声求饶。
