1965年2月19日，北京医院在对李四光作常规身体检查时，意外地发现，他的左下腹有一搏动性肿块。北京医院为进一步确诊，邀请了20世纪30年代在重庆就给李四光治病的张孝骞大夫，这也是他一生最尊重的大夫，还有北京其他几位著名大夫会诊，结果确定为左髂骨总动脉瘤。
李四光坚决不同意动手术，他说：“我不愿意动这样的手术。即使手术成功了，我可以多活几年，但如果变成了残废，不能为人民工作，成了人民的累赘，那我宁可少活几年，趁现在抓紧时间多做些工作。”
医生们请示了周总理、国务院，决定采取保守疗法。国务院决定减少李四光的工作、会议和外事活动，非特别需要并经过周总理同意的，可以不参加任何活动。周总理还特意请夫人邓颖超几次前来探望。可是，李四光还是坚持工作，甚至亲自去野外指导，去地震灾区视察。
周总理知道李四光过于劳累，很不放心，特地派了联络员到家里去，一定要他去北京医院检查一下身体。北京医院很重视，特地邀请上海、南京和在北京的13位名医会诊。当周总理看了会诊报告后，知道李四光的健康状况很不好，并立即作了批示，派联络员到地质部传达指示。李富春副总理也亲自写了指示，要地质部两派不要去找李四光，以保证他的休息。周总理还让邓大姐亲自去探望李四光，转告总理的亲切慰问。
病重的李四光，仍然夜以继日地工作。此间他的主要精力集中在地震的预报、浅海石油及地热的研究方面。
1968年12月5日，周总理在一次会议上，对地质部参加会议的代表讲：“李四光同志是一面旗帜，是辛亥革命的老同志，入党晚了一些（1958年12月28日经地质部党组书记、老红军何长工，中科院党组书记张劲夫介绍加入中国共产党），政治上不是动动摇摇的。对社会主义建设作出了很大贡献，你们要学习他。”
1969年4月，李四光出席中国共产党第9次全国代表大会，并被选为第9届中央委员会委员。5月19日，毛泽东主席接见在京参加学习班的一万名代表时，在北京的中央委员也参加了接见。毛主席看到在主席台上的李四光，就亲切地叫“李四老”，并拉着他的手说话。主席便伏在李四光的耳边，问他的身体好不好，工作怎么样，并拉着李四光去接见那些到会的同志，接着两人离开了主席台，来到休息室，谈话达一个多小时。
毛泽东主席同李四光从天体起源、地球起源，谈到了生命的起源。毛主席对李四光说：“很想看看你写的书，希望能找几本给我。”还请李四光帮他收集一些国内外的科学资料。毛主席谦逊地说，我不懂英文，最好是中文的资料，或者中文的书籍。
第二天，李四光挑选了《地质力学概论》，《地质工作者在科学战线上做一些什么》，还有章鸿钊老先生写的《石雅》，送给毛泽东主席参阅。然后又立即着手收集有关的科学资料。1970年3月，李四光用不到一年时间，为毛泽东主席阅读而编写了《天文、地质、古生物资料摘要（初稿）》，全书约15万字，书中附有60多幅照片和插图。全书力求从前人积累的科学知识中，摄取精华，系统而又简练地把它表达出来。
从1965年发现动脉瘤以来，直到1971年的6年期间，李四光知道自己剩下的时间不多了，于是克服病痛，与疾病作斗争，为科学事业作最后的拼搏。在他生命的最后时刻，正是林彪、“四人帮”横行的日子，他的工作受到冲击和干扰。但他仍然坚持领导工作和科研工作。临到去世的前几天，还在同石油战线、第二海洋石油地质考察队的负责人，谈渤海地质构造与找油的关系。
1971年4月24日，李四光的体温突然上升到38℃。28日下午，北京医院请来阜外医院的心血管专家会诊，李四光对大夫说：“请你们坦率地告诉我，究竟我还有多少时间，让我好安排一下工作……”
他还让秘书把全国地图带到医院去……
这位卓越的科学家于1971年4月29日11时，与世长辞了，终年82岁。
5月2日下午，李四光遗体的告别仪式在北京八宝山举行，由郭沫若院长主持，周恩来总理致悼词。告别仪式之后，周总理告诉大家：“你们一定要继承李四光同志的工作！”1973年总理又指示：“一定要把李四光的遗著整理出来。”
