白血病（leukemia)是累及造血干细胞的造血系统恶性肿瘤。因造血干细胞恶变，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力，停滞在细胞发育的某一阶段，而且凋亡受抑，在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量克隆，异常地增生。大量积聚的白血病细胞抑制正常造血并浸润全身器官和组织。
根据白血病细胞的分化成熟程度，白血病可分为急性和慢性两大类。
(一）发病情况
我国白血病发病率为2.76/10万。恶性肿瘤死亡率中，白血病居第6位（男性）和第8位（女性），在儿童及35岁以下成人中则居第1位。
(二）病因和发病机制
白血病的发病机制尚不完全清楚。
1.环境因素三种环境因素已被认为与白血病发病有关，即电离辐射、化学物质和病毒。
(1)电离辐射。研究表明全身或大面积照射，可使骨髓抑制和机体免疫力缺陷，染色体发生断裂和重组，染色体双股DNA有可逆性断裂。
(2)化学因素。苯的致白血病作用已经肯定，抗癌药中的烷化剂可引起继发性白血病，特别在淋巴瘤或免疫系统缺陷的肿瘤中多见。氯霉素、保泰松亦可能有致白血病的作用。
(3)病毒。成人T细胞白血病（ATL)是由I型人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒所引起。
2.遗传因素家族性白血病约占白血病的7。慢粒白血病，受累细胞的9号染色体上的原癌基因abi易位至22号染色体的断裂集中区（bcr)，形成t(922)(q34qii)即Ph1染色体和bcr/abl融合基因，此基因产生一种新的mRNA，由此再产生一种具有酷氨酸激酶活性的蛋白PM。现认为PM。对白血病发病有重要作用，抑制该酶的活性可治愈慢粒白血病。
3-其他血液病某些血液病的部分患者最终可能发展为急性白血病。如慢粒白血病、骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、多发性骨髓瘤等。
二、临床表现
1.正常血细胞减少症群
(1)感染。半数的患者以发热为早期表现。可低热，亦可高达39-40°C以上，热型不定。但较高发热往往提示有继发感染。感染最易发生在呼吸道和皮肤、黏膜交界处，严重时可致败血症。长期应用抗生素者可出现真菌感染，如白色念珠菌等。因伴免疫功能缺陷，可有病毒感染，如带状疱疹、巨细胞病毒等。
(2)出血。出血可发生在全身各部，以皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。急性早幼粒细胞白血病易并发弥散性血管内凝血（DIC)而出现全身广泛性出血。眼底出血可致视力障碍，往往是颅内出血的前兆。血小板少于20x109/L时有颅内出血的危险，应及时予以处理。
(3)贫血。为正常细胞性贫血。贫血往往呈进行性发展。
2.白血病细胞增多症群
(1)淋巴结和肝脾大。局限于颈、腋下和腹股沟等处以急淋白血病较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋白血病。白血病患者可有轻至中度肝脾大，除非慢粒白血病急性变，巨脾很罕见。
(2)骨骼和关节。患者常有胸骨下端局部压痛，发生骨髓坏死时，可以引起骨骼剧痛。
(3)眼部。粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或称绿色瘤常累及骨膜，以眼眶部最常见。
(4)口腔和皮肤。急单和急性粒一单细胞性白血病时，可使牙龈增生、肿胀。可出现蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤，局部皮肤隆起，变硬，呈紫蓝色皮肤结节。
(5)中枢神经系统白血病（centralnervoussystemleukemia，CNSL)。CNSL可发生在疾病各个时期，但常发生在缓解期。以急淋白血病最常见，儿童患者尤甚。
(6)睾丸。睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧性。
三、实验室和特殊检查
1.血常规大多数患者白细胞数增多，最高者可超过100x109/L。也有不少患者的白细胞计数在正常水平或减少，低者可1.0x109/L。原始和（或）幼稚细胞一般占30%-90%，甚至可高达95%以上。白血病患者有不同程度的正常细胞性贫血，晚期血小板往往极度减少。
2.骨髓象多数病例骨髓象有核细胞显着增多，正常的幼红细胞和巨核细胞减少。白血病性原始细胞形态常有异常改变，例如胞体较大，核浆比例增加，核的形态异常。Auer小体较常见于急非淋白血病细胞质中，Auer小体有助于鉴别急淋和急非淋白血病。
3.细胞化学主要用于鉴别各类白血病细胞。
4.免疫学检查根据白血病细胞免疫学标志，不仅可将急淋与急非淋白血病区别；而且可将各亚型的白血病加以区别。
5.染色体和基因改变白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如M；t(15；17)(q22；q21)系15号染色体上的Pml(早幼粒白血病基因）与17号染色体上RARa(维A酸受体基因）形成Pml/RARa融合基因。这是M；发病及用维A酸治疗有效的分子基础。
6.粒一单核系祖细胞（CFU-GM)半固体培养急非淋白血病骨髓CFU-GM集落不生成或生成很少，而集簇数目增多；缓解时集落恢复生长，复发前集落又减少。
7.血液生化改变特别在化疗期间，血清尿酸浓度增高。尿中尿酸排泄量增加。患者发生DIC时可出现凝血机制障碍。急性单核白血病血清和尿溶菌酶活性增高，急粒白血病不增高，而急淋白血病常降低。
四、诊断
根据临床症状，体征，实验室和特殊检查结果，原始细胞占骨髓非红系细胞的30%以上，急性白血病诊断一般不难。急性白血病（acuteleukemia)可分为急性淋巴细胞白血病及急性非淋巴细胞白血病两型。急性淋巴细胞白血病还可分成Li，L2，L3三种亚型，急性非淋巴细胞白血病则分为M，Mi，M2，M3，M4，M5，M6，M7八种亚型。由于白血病亚型不同，诊断标准也有不同，治疗方案及预后亦不尽相同。因此应根据白血病细胞的形态学，免疫学和细胞遗传学特点进一步作出分型诊断和亚型诊断。
急非淋白血病共分8型，诊断标准如下。
M。（急性髓细胞白血病微小分化型）：原始细胞在光镜下类似L2型细胞。核仁明显。胞浆透明，嗜碱性，无嗜天青颗粒及Auer小体。髓过氧化物酶（MPO)及苏丹黑BN性3。
Mi(急性粒细胞白血病未分化型）：未分化原粒细胞（I型II型）占骨髓非红系细胞的90.以上，至少3.细胞为过氧化物酶染色（)。
M2(急性粒细胞白血病部分分化型）：原粒细胞（I型II型）占骨髓非红系细胞的30-89，单核细胞2，其他粒细胞10。M2a的染色体有t(8；21)易位，可查到Amli/ETO融合基因。
M3(急性早幼粒细胞白血病）：骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主，此类细胞在非红系细胞中、30。可查到染色体t(15；17)易位和Pml/RARa融合基因。
M4(急性粒一单核细胞白血病）：骨髓中原始细胞占非红系细胞的30.以上，各阶段粒细胞占30%-80%，各阶段单核细胞20。CD14阳性。
M4E。除M4各特点外，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中、5。可查到inv/del(16)。
M5(急性单核细胞白血病）：骨髓非红系细胞中原单核、幼单核、30。如果原单核细胞（I型11型）、80.为M5a，80.为M5b。CD14阳性。
M6(急性红白血病）：骨髓中幼红细胞50，非红系细胞中原始细胞（I型n型）、30。
M7(急性巨核细胞白血病）：骨髓中原始巨核细胞、30。CD41，CD61，CD42阳性。
说明：原始细胞质中无颗粒为I型，出现少数颗粒为II型。
急性淋巴细胞白血病，共分3型如下。
Li原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径）12n)为主。胞浆较少，核型规则，核仁不清楚。
L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径12n)为主。胞浆较多，核型不规则，常见凹陷或折叠，核仁明显。
L3：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，胞浆较多，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深，核型较规则，核仁清楚。
五、鉴别诊断
1-骨髓增生异常综合征该疾患的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30。
2.类白血病反应严重的感染可出现类白血病反应，白细胞明显增多。但可找到感染病灶，抗感染治疗有效。一般无贫血和血小板减少。骨髓检查无异常增多的原始细胞，碱性磷酸酶活力显着增高。
3.再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜血常规与白细胞不增多性白血病可能混淆，但肝脾淋巴结不大，骨髓象无异常增多的白血病细胞。
4.急性粒细胞缺乏症恢复期在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
六、治疗
近些年来急性白血病治疗已有显着进展。化学治疗使成人急非淋白血病和急淋白血病完全缓解率分别达60%-85%和72%-77%；五年无病生存率分别达30-40%和50%。
1.化学治疗
(1)化学治疗的策略。目的是达到完全缓解并延长生存期。所谓完全缓解，即白血病的症状和体征消失，血常规：Hb100g/L(男）或90g/L(女性及儿童），中性粒细胞绝对值、1.5x109/L，血小板、100x109/L，外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋巴幼淋巴细胞））5%，红细胞及巨核细胞系列正常。
目前主要采用联合化疗治疗白血病，化疗实施的原则为早治、联合、充分、间歇、分阶段。
急性白血病未治疗时体内白血病细胞的数量相当大，估计为10w-1013。需要经诱导缓解、巩固缓解和维持缓解三个阶段，逐步消灭残存白血病细胞，实现防止复发，延长无病生存期的目的。达到完全缓解标准时体内白血病细胞为106-108。此时髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞浸润，因此，完全缓解后应实施巩固缓解的治疗4-6个疗程，使白血病细胞减少到104然后进入维持阶段。
(2)急淋白血病化疗。急淋患者的诱导缓解治疗经典方案是VP方案，即长春新碱1-2ms静注，每周一次，加泼尼松每天40-6008口服，直到缓解为止。儿童完全缓解率高达80%-90%，成人的完全缓解率仅50%。该方案复发率比较高，需在VP方案上加门冬酰胺酶（VLP方案）或柔红霉素（VDP方案）或四种药物同时应用（VLDP方案）。VLDP方案不仅减低了复发率，而且可使成人完全缓解率提高到72%-77.8%。
急淋白血病缓解开始时须作中枢神经系统白血病预防性治疗。
(3)急非淋白血病化疗。目前常用标准的诱导缓解方案是DA方案，缓解率可达85%。国内常用另一方案是H0AP，平均缓解率约60%。近年常用HA方案，缓解率可接近DA方案。但总的缓解率不如急淋白血病，且诱导过程中一定要通过粒细胞极度缺乏时期后，才有可能进入缓解期。
我国血液病学者发现全反式维A酸可使M；白血病诱导缓解，其缓解率可达85%。但缓解后单用维A酸巩固强化治疗易复发，故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗。此外，我国学者临床试用三氧化二砷对M；型诱导完全缓解率可达65%-98%，对复发的患者也有很好的疗效。
巩固治疗方法有：①原诱导方法巩固4-6个疗程。②以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。阿糖胞苷可单用，也可加其他药物（如柔红霉素、安吖啶、米托蒽醌等）。③用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案（如VP-16加米托蒽醌等）。每l-2个月化疗1次，共计1-2年。以后停用化疗，密切随访，如有复发再行治疗。
(4)其他。老年患者对化疗耐受差，常规化疗方案中剂量应减少。过度虚弱患者，无法接受联合化疗，宜用小剂量阿糖胞苷（或三尖杉碱）静滴治疗，直至缓解。
(5)中枢神经系统白血病的治疗。中枢神经系统白血病是最常见的髓外白血病，以急淋白血病尤为突出。通常在急淋白血病缓解后开始预防性鞘内注射甲氨蝶呤。
(6)睾丸白血病治疗。药物对睾丸白血病疗效不佳，必须放射治疗（总剂量约2000cGy)，即使一侧睾丸肿大，也须采用两侧放射。
(7)骨髓移植。患者年龄对骨髓移植的疗效有影响，总结认为应控制在50岁以下较妥当。自身骨髓移植是在白血病获得缓解后利用自己骨髓在大剂量放、化疗后进行移植。自身外周造血干细胞移植，系先用粒系集落刺激因子动员，使干细胞加速释放至周围血中，然后利用血细胞分离机采集外周血中干细胞保存。在患者大剂量放化疗后，再回输给患者。与自身骨髓移植比较，此法简便安全、混入的肿瘤细胞较少，骨髓的造血功能恢复较快。所以现在自身外周造血干细胞移植已完全替代了自身骨髓移植。异基因外周造血干细胞移植发展得也很快，异基因骨髓移植正在被替代中。脐血中含的大量造血干细胞，采集正常脐血、冷冻储存，可输给MHC(主要组织相容性复合体）相同的患者，使之重建造血，由于受脐血采集量的限制，目前主要用于治疗体重较小的儿童患者。
尽管BMT有较好的疗效，但由于费用昂贵，风险大，HLA相同的供体不足，在我国推广使用尚有困难。
2.支持疗法
(1)防治感染。白血病患者正常粒细胞减少，在化疗、放疗后正常的粒细胞恢复较慢，易发生各种感染。使用人基因重组的集落刺激因子可以促使粒细胞恢复，如发生感染应及时地使用抗生素治疗。病原菌不明时，应先使用广谱抗生素，待药敏试验后使用敏感的抗生素。必要时可以使用静脉用免疫球蛋白增加患者的抵抗力。
(2)纠正贫血。严重贫血可输注浓集红细胞，然而积极争取白血病缓解是纠正贫血最有效办法。
(3)控制出血。如果因血小板计数过低而引起出血，输注浓集血小板悬液是控制出血比较有效的措施。弥散性血管内凝血引起的出血（如M；)，应立即给以肝素等治疗。鼻及牙龈出血可用填塞或吸收性明胶海绵局部止血。
(4)尿酸性肾病防治。由于白血病细胞大量破坏，特别在化疗时，血清和尿中尿酸浓度增高，如在肾小管形成结晶可引起阻塞性肾病。临床有少尿、无尿和急性肾衰竭。可给予别嘌醇100mg，每天3次，以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，从而抑制尿酸合成。对少尿和无尿，应按急性肾衰竭处理。
(5)维持营养。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时静脉高营养保证足够的支持。
(钟萍付姣姣）
（第五节）急性粒细胞缺乏症
