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第24章 新药

上市和并购的事情,主要是陈建君和冯律师负责,只占据了我一部分的精力,我的大部分时间,还是放在了基因和数据库的研究上。

人的DNA数据量非常庞大,研究难度很高,这一段时间,我的项目主要是给一家传染病研究所进行辅助病毒基因分析工作,我的研究方向主要集中在病毒的遗传基因研究上面。病毒是最简单的生命体,没有DNA,只有RNA链条,一般只有几个K的数据量,这样数据分析就相对简单。

病毒中基因链最长的要属SARS非典病毒,其RNA有15K的长度,在病毒中算是最长的一类了,但其复杂性却不是太大。HIV病毒只有3-5K的RNA长度,但是HIV结构远比SARS复杂。

非典SARS病毒可以从细胞的外围收集需要的蛋白质和核酸等营养,迅速繁殖,所以发病非常迅速,往往一周就会致命。但是这种快速发病的病毒,人体只要扛过一周,就会很快产生抗体,最终完全消灭这种病毒。

而艾滋病毒会进入细胞核内部,利用细胞的DNA来转录自己的遗传信息,才能复制自己,从进化角度讲,是一种比SARS病毒更原始的病毒,但艾滋病毒具有限制自身繁殖的能力,这种‘自制’能力,使得人的抗体很难辨别和消灭它。一般来讲,从人体免疫系统的‘人生观’来讲,凡是有害的、需要消灭的‘坏细胞’,都是繁殖速度超快的细胞。‘好细胞’都是自律的,繁殖不太快的。

一旦病毒攻击了细胞,细胞出现了病变,人体免疫系统就派出T细胞会消灭整个染病细胞,而艾滋病毒较慢的繁殖速度就成了劣势;所以艾滋病毒别出心裁地攻击T细胞,这样就没有细胞能够攻击它!拥有这种能力的不只是艾滋病毒,天花病毒也具有某种类似的能力,他们可以攻击淋巴系统。在中世纪,天花病毒肆虐欧洲几个世纪,造成了无数的死亡,但也筛选出了T细胞变异的人类,也就是Δ32变异的人类,幸运地拥有了抵抗天花病毒的能力,也同时具有了抗艾滋病的能力。

有的研究者认为,理论上,天花疫苗应该也可以产生对艾滋病的免疫效果,但天花病毒已经在地球被消灭,只有一点点被严密保留在国际病原体实验室的冰柜里面,受到最严格的监控。从80年代开始,世界上就不再接种天花疫苗,天花疫苗都很少能找到了。接种天花疫苗,其实就是接种少量天花病毒,有可能会使人得上天花,造成天花的再次泛滥,所以这种试验被禁止!

当天花在地球消失之后,艾滋病才被发现并开始泛滥,是不是人类消灭了天花病毒,才导致了艾滋病的泛滥?两者之间是否有相关性?这也是有一些可能性。

艾滋病毒和非典病毒有共同的地方,就是对抗体有很强的变异适应能力。一旦人体免疫系统产生一种抗体,可以消灭这种病毒时,这种病毒就会自发产生变异,使得这种抗体失效。这也是这两种病毒难以消灭的原因。

但非典病毒因为其‘不自制’,会被免疫系统频繁攻击,最终造成的感染死亡率‘仅仅’只有10%左右。而艾滋病毒虽然发病慢,但没有抗体能完全消灭它,最终人体的免疫系统在艾滋病毒的持续攻击下溃败,死亡率接近100%!所以,“自律”才是最厉害的武器!

艾滋病毒的‘自律’也不是一直能够保持住的,HIV-1病毒在人体抵抗力下降到很低程度的时候,就会抛弃自律,大肆繁殖,当人体彻底失去免疫力的时候,死亡也就来临了。

病毒自律的缺点是:病毒的传播难度加大。艾滋病毒大多数通过性交,输血,注射传播。在自然界,只有性交才能传播,但只有人类和一些猿类,猴类会有不以繁殖为目的的频繁性交活动!所以,也只有他们才成为艾滋病毒的携带者。

猴类的病毒是SIV变异艾滋病毒,很多猴类携带这种病毒,但一般不会发病,和正常猴子没有区别,而且SIV也不能感染人类。大猩猩和黑猩猩这些猿类,较多的携带的是HIV-2病毒,发病也极少。只有西非的一种黑猩猩携带HIV-1病毒,但它们也极少发病,而人类感染HIV-1之后,会在人类之间传播,而且发病非常猛烈,只要携带了HIV-1病毒,几乎不可避免地会死亡!

传统的艾滋病治疗方案,都是抑制HIV病毒的繁殖,如果从另一个角度想,是否可以制造一种药物,让艾滋病毒以为人体的抵抗已经崩溃,需要大肆繁殖了,这时候再使用另一种药物,大规模杀死病毒?

是否可以制造一种药物,让病毒产生‘自律’行为,自我限制繁殖速度,从而给人体的免疫系统创造一些应对的时间呢?这也许是免疫治疗的一种新方法,涉及一系列蛋白质,呈现互相牵扯的复杂关系,通过超级计算机的辅助计算,我准备通过改造HIV病毒和一种酵母菌,生产一种基因药物,调节人体的免疫环境,从而控制病毒的繁殖。

HIV病毒是一种逆转录病毒,一般的生物过程都是转录过程,就是从DNA到RNA到蛋白质,而逆转录就是从病毒RNA到人类DNA,病毒改变了DNA序列。

世上所有有害的东西,其实都有大用处!逆转录病毒可以修改基因的能力,被用来进行转基因操作,这就是令人谈虎色变的转基因技术了。人类在研究这些病毒的过程中,逐渐发现了生命的奥秘,掌握这样的技术之后,就会逐渐用于改进我们的世界,就像人类掌握了火,掌握了电,掌握了核能一样。发展的人类,才能不断生存下去,如果有一天,人类科技不再进步了,那么距离毁灭就不远了!

我的试验方法是首先编辑HIV病毒的RNA基因序列,把一段RNA信息附着在引导环上,用它侵入酵母菌,生产出几种活性抗原蛋白,也可以称为干扰素。酵母菌容易培植,繁殖速度很快,遗传稳定,可以大规模生产抗体。

在试验中,一共培养出了三种类型系列的抗原,一种是自律蛋白,可以抑制HIV病毒的繁殖;一种是增殖蛋白,会启动病毒的大规模繁殖;还有一种标志蛋白,可以把被HIV侵入的T细胞标记出来,为其他免疫细胞的攻击提供目标,这种蛋白似乎没有什么用处,因为正常T细胞攻击感染细胞,很可能正常T细胞也被感染。

艾滋病的治疗药物,研发出来之后要进行生物实验,这是最困难的事情。其他病毒可以使用小白鼠试验,或者用猪或者猴子进行试验,但是艾滋病只能用和人最接近的黑猩猩进行试验,即使黑猩猩试验成功了,在人体试验中差别也是非常大。黑猩猩和人的艾滋病致病机理差别实在是太巨大了。

而进行人体实验的话,审批程序,招收志愿者等等,手续异常复杂,时间相当漫长,花费更是巨大。在医学界,人体实验已经有了一系列的代理公司,他们可以帮你跑批准手续,招收药物试验人员,邀请约定验收机构进行结果评定等等,虽然收费不菲,也是物有所值。

药物研发是一个高风险的行业,如果一种药物被审核通过,疗效显著的话,就会获得巨大的利润。但是一旦研发失败,损失也是非常巨大的。所以大部分研发机构是附属大型医药公司,独立医药公司也有很多,但规模一般都很小,风险很大,经常有研发失败后急于出售的公司。

我委托冯律师帮忙购买了一家药物开发公司,他找到了的这家公司,以前曾经开发一种中药注射液,因为安全问题无法完全解决,最终破产拍卖,被冯律师接手,只花了五十万人民币,这家公司虽然原先的注册资金是1000万人民币,但账上已经没有几块钱了。在我充入资金,更改了法人后,公司就属于我了。这家公司有二十多个研究人员,大多是新毕业不久的医学和药剂学新人,另外还有几个有药剂师资格的实验室人员,有一定的工作经验,我都保留了下来。

三种新药首先进行的是动物毒性试验,首先进行了小白鼠试验,注射之后小白鼠都没有死去,有一些不适的反应,饮食减少,但不影响生存。

之后是猴子试验,这次发现猴子的抵抗力更好,没有发现有异常现象。

经过了三个月的动物实验,证明这些药物的毒性不会致命。时间到了九月份,药物的人体实验已经申请批复,可以开始一期人体实验。

新药要经过一共四期实验,要分别取得和验证毒性,安全性,有效性,剂量,代谢原理等数据,确保满足药物的有效性,副作用范围可接受性等条件,才能获得审批药物批号,正式生产上市。这个时间,短则一两年,长则四五年甚至更久!试验的投资,按照药物功效的不同,费用从几百万到几千万甚至上亿元都有可能!而一旦失败,这家公司的前身破产就是例子。

药物人体实验的审批,我们委托给一家代理机构帮助办理,他们对试验流程非常熟悉,因为是艾滋病治疗的药物,属于比较重要的急需的药物。所以比较受重视,试验方案,研究者手册,知情者同意书样本等,很快就获得了试验审批。这家机构联系了市内一家传染病医院,请一位主任医生负责,医院的伦理委员会也很快批准试验,专门开辟了一间病房,试药人也主要从HIV患者中招收。

中国每年要研发出一万多种新药,用于治疗各种疾病,另外从国外来的药物,因为国人和外国人的体质可能有差异,必须重新做人体实验,才能取得上市资格。所以需要招用大量的试药志愿者,这些人被称为‘试药人’,大多数是招用医学院的在校大学生,或者是其他院校的学生,也有很多社会人员。但如果是专用的药物,就需要招聘特定疾病的人。我开发的这种药物,是用于艾滋病治疗的药物,需要招用大量HIV患者。

HIV有关的朋友圈,微信群、QQ群有很多,这家机构在里面发出征召令,招收30名试药人,为期一周,报酬2000元,包括免费检查,注射新药,描述药物反应等。需要患病确诊3年以上,但还没有到艾滋病发病期得病人,男女均可。前来应聘的患者足有300多人,挑选了30人后进行了三种蛋白质的注射试验,主要验证药物的副作用和毒性,以及剂量范围。

第一批有10人是注射增殖蛋白,注射量选择我们认为已经很少了,白鼠都没有什么反应的注射量。结果病人全都出现了严重的头晕、呕吐症状,一半的患者伴有出现高烧不退的现象,CD4和CD8的指标严重下跌,病毒进入了大规模的繁殖。我们立即停止了用药,然后使用大剂量的抗病毒药物注射,两天之后,患者全部恢复正常。这批试药人要在一个月之后再次来检查试验药物反应。

第二批10人试验自律蛋白质,定量选择也很少,注射后病人没有任何反应,身体检查也没有异常,轻松就度过了试验。

第三批10人试用标记蛋白,也没有什么反应,看不出疗效。

这次试验验证了自律蛋白和标记蛋白的副作用比较小,可以加大一倍的剂量试试,而增殖蛋白副作用比较剧烈。下一次试验需要检查效果,减少剂量。

九月,阿梅告诉我,在科技园的医院,孕妇们已经怀孕五个月了,检查结果很正常,试验非常顺利,HIV孕妇不用阻断药,婴儿的状况也非常好,羊水抽检没有发现HIV病毒侵入婴儿。生下正常婴儿的可能性很高。

现在的情况,孕妇除了和正常的艾滋病人一样,每天服用鸡尾酒疗法的药物之外,不需要其他的药物治疗。医院已经允许她们回家住几天,再回医院观察。医院的条件也非常好,病人们都很满意。

孟德尔教授和萨默尔教授准备动身回国,预计三个月后,等孕妇们快要生育前他们会回来,一起见证这些婴儿的出生。

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