“三藩”，指的是当时驻守在云南、贵州的平西王吴三桂，驻守在福建的靖南王耿精忠，和驻守在广东的平南王尚可喜这三个藩王。三藩拥兵自重，渐渐成为朝廷的威胁。
康熙皇帝除掉鳌拜以后，开始考虑的一件大事，就是要削平“三藩”。
他把这件事写成字条，挂在宫里的柱子上。每逢抬头看见字条，他都要沉思片刻，心里想着怎么处理才妥当。
“三藩”当中数吴三桂的地位最高。他被封为“和硕”亲王、平西大将军，管辖着云南、贵州，是那里的“土皇帝”。为了巩固权力，他加紧操练军队，采买大批军械马匹，还给手下将校的儿子和地方权贵们的子弟讲授兵法，培养年轻的军官。吴三桂是个老奸巨猾的人。他怕朝廷对自己不放心，就经常在少数民族地区挑起战争，借以表示边疆多事，少不了他。尚可喜在广东、耿精忠在福建也都专横跋扈，各自为政。只不过他们的地位和权势都比不上吴三桂。
康熙帝反复权衡，最后打定主意，先从吴三桂下手。
一天，康熙帝派人对吴三桂说：“您年纪大了，又有眼疾，不能过于操劳。云南、贵州事务让地方官去管理吧！”没多久，朝廷又借口兵多饷少，裁减了“三藩”手下兵卒。吴三桂感觉形势不对，便做了有朝一日反叛朝廷的准备。
康熙十二年（1673年），平南王尚可喜请求回辽东老家养老，让儿子尚之信继承爵位。康熙皇帝正求之不得，立刻同意他回家，可不准他儿子接替爵位。吴三桂得到信息，对手下亲信说：“尚可喜提出撤藩，我不提就不好了，我也请求撤藩，做做样子，试探一下虚实。皇上还年轻，我谅他也不敢碰我！”于是，他写下了请求撤藩的奏折，派人送到北京。耿精忠听到风声，也连忙上了奏折，请求撤藩。
康熙帝见到奏折，也不客气，果真下令撤藩，并且派大臣到云南、福建、广东进行监督。
吴三桂没想到皇帝会来真的，又急又恨，再也沉不住气了，决定起兵对抗。他换上了明朝孝服，把军队带到了永历帝的墓前，当众跪下，一边拿酒浇地，一边磕头如捣蒜，又号啕大哭，哭得上气不接下气，趴在地上，怎么也不起来。这一哭，把军士们的眼泪也引了出来，都跟着哭了，全军上下一片哀声。
吴三桂见军士们也跟着大哭，觉得人心是向着他的，不由得心中暗暗高兴。就在这一年，吴三桂打出“复明讨清”的旗号，统率人马向北进军了。
福建的耿精忠马上响应。尚可喜的儿子尚之信逼死了父亲，也从广东起兵。
驻守在贵州、广西、四川、湖南、湖北的汉族军阀纷纷攻城略地，响应吴三桂。吴三桂一路顺风，没有经过多少战斗，就到达了湖南。只用了几个月的工夫，他的军队便轻而易举地占据了南方六省。
“三藩”叛乱、江南失守的消息传到北京，朝廷上一片混乱。有的大臣主张：“杀了要撤藩的大臣，赶快求和吧！”年轻的康熙皇帝听了冷笑道：
“我可不是汉景帝，晁错撤藩，何罪之有？”
还有大臣说：“吴三桂兵力强大，不如以长江为界，划江而治！”康熙皇帝说：“吴三桂怎配分我大清一半江山？”
他作出决断：派八旗军全力讨伐吴三桂，坚决镇压！
对耿精忠、尚之信，康熙皇帝则软硬兼施。他一方面派他们住在北京的兄弟前往福建和广东进行劝说，一再保证既往不咎；另一方面，又派八旗军去攻打他们，把他们逼得走投无路。这种各个击破的办法果然奏效，不久，这两路叛军都投降了。
耿精忠和尚之信被降伏，好比给了吴三桂当头一棒。这个消息传到他那里的时候，他正在饮酒作乐，听完报告，脸上立刻没了笑容。愣了好一会儿，他才忧心忡忡地对谋士们说：“皇上这样年轻，便能作出如此决断，有这样高明的手腕，我这回算是完了。我如今是骑虎难下啊！”说着，就老泪纵横，推杯而起。
云贵地区本来就土地贫，生产落后。吴三桂发兵叛乱以后，粮饷主要靠四川、湖南供应。偏偏这些地方又闹起饥荒。老百姓连收成都没有，拿什么供养军队呢？他的军队一连七个月发不出军饷，士兵饿得连战马都杀了吃了。吴三桂为了个人私利反复无常，又搞割据，闹分裂，早就被百姓痛恨，军队内部自然也矛盾重重。这时候，许多下级军官和士兵纷纷逃走。清军乘虚攻打过来，收复了大片土地。
吴三桂还想最后挣扎一下，在康熙十七年（1678年）三月，撕掉了“复明”的假面具，自称皇帝，国号叫“大周”。他以衡阳为首都，匆匆忙忙地举行了登基典礼。可是，众叛亲离，大势已去，他怎么也高兴不起来。当了不到五个月的“皇帝”，吴三桂就连愁带气，得病死了。
吴三桂一死，局势完全被清军掌握。吴三桂的孙子，十三岁的吴世璠继承“皇位”以后，放弃衡阳，逃回了云南。清军势如破竹，紧紧追赶，相继收复了湖南、广西、四川，又在康熙二十年（1681年）把昆明团团包围起来。吴世璠被困在城内，走投无路，服毒自杀。各地吴军全部投降，长达八年之久的“三藩”叛乱，就这样被平息了。
由于康熙皇帝维护国家统一的决心大，又处事果断，因此避免了全国的再度混乱和分裂。“三藩”叛乱平定以后，清朝才在全国大部分地区建立了稳固的统治。
