李斯为了暂时保住自己的荣华富贵，在这次篡诏政变中被赵高打了个一败涂地，终于被赵高屈服充当了帮凶。他虽然暂且保住相位，但心理上已经垮台，不得不在秦廷政治舞台上给赵高让出自己的主角地位，从此一蹶不振，成了畏首畏尾的懦夫。
公元前209年，胡亥即二世皇帝位，时年21岁。秦二世即位后，任命赵高为郎中令。郎中令是秦帝国“九卿”之中最具有实权的官员，“掌宫殿掖门户”，负责保卫皇帝和上传下达，“主郎内诸官，属官有大夫（大夫掌议论）、郎（郎掌门户，出充车骑）、谒者（掌宾赞受事）”。总之，郎中令以皇帝警卫和机要秘书的身份，与皇帝关系亲近，在九卿中，郎中令拥有较大的实权。赵高被任命郎中令后，凭借着这一职务上的便利，经常在宫中侍奉皇帝。在赵高的怂恿下，秦二世祸国殃民的一系列倒行逆施的举措相继出台。
赵高出身于宦官，后被秦始皇提拔为中车府令，具有一定的实权，但同三公九卿相比，毕竟地位卑微。胡亥即位后，赵高的地位与权力骤然上升，他担心其他大臣不服，日后于己不利；加之他与李斯合谋篡改遗诏，心怀鬼胎。而胡亥以阴谋手段即皇帝位，本人又是第十八子，兄长甚多，担心诸公子不服和篡改遗诏一事被发觉。因此二人一拍即合，在赵高怂恿下，秦二世即位后所做的第一件事便是诛杀他的兄弟姐妹和朝廷大臣。
据《史记·李斯列传》记载，二世刚刚即位后的一日，闲居无事，与身边的赵高谋划说：
“人生在世，犹如骑快马冲过篱笆的缝隙，一瞬间就过去了。我既然已经统治了天下，就应当随心所欲，眼睛要看够人间的美色，耳朵要听尽最动听的音乐，享尽人间的一切欢乐，直到寿终之年，你看这样可以吗？”
赵高见二世只图安乐，没有考虑到隐伏着的祸患，便借着二世向自己提出问题的机会提醒他。赵高回答说：
“这正是贤明君主所能做到的事，而昏乱的君主是禁忌的。请允许臣下不避杀身之祸，斗胆向陛下提出这一问题，望陛下稍加留意。我们在沙丘的谋划，已引起了诸位公子和大臣们的怀疑。这些公子都是陛下的兄长，诸位大臣又都是先帝所提拔任命的。现在陛下刚刚即位，这些人心中闷闷不乐，很不服气，恐怕会有变乱发生。臣为此整日战战兢兢，唯恐得不到好下场，陛下怎可以此为安乐？”
只图享乐的秦二世，经赵高提醒，一时竟没了主意，立即向赵高讨教说：“那该怎么办？”
赵高回答说：
“只能用严法重刑来惩罚罪人，一人有罪株连九族，以此来杀尽先帝所任命的大臣和诸位公子，使现在还贫穷的富裕起来，低贱的使他们高贵起来，排除先帝所任用的老臣，重新安置陛下亲信的人担任重要官职。这样一来，获得富贵的人都暗中感谢陛下的恩德，愿为陛下效劳，如此一切祸害皆可消除，所有奸诈与阴谋都可以杜绝。群臣无有不蒙受陛下所赐给的大恩大德，这时陛下才可以高枕无忧地尽情享受人间的一切快乐。臣以为没有比这再好的计策了。”
秦二世认为赵高这个主意很对，于是令赵高重新制定法律，使法律条文务求残酷苛刻，于是对诸公子和大臣的一场大屠杀便开始了。
据载，秦始皇所留下的20多个公子，有12人被杀死于咸阳，有6人被杀死于杜邮（今陕西咸阳市东）。在杜邮被杀死的，还有二世的10位姐妹。二世令赵高罗织诸公子和诸公主的所谓罪名，交由赵高审理，将这些人处死。史书还记载了另外几个公子被逼致死的经过。
当秦二世指使赵高把6位公子杀死于杜邮之时，又将公子闾等兄弟3人囚禁在内宫，放在最后审讯定罪。二世派人对公子闾说：
“公子不遵守为臣之礼，论罪当处死，应由官吏依法执行判决。”
公子闾分辩说：
“宫廷内的礼仪，我从未敢违背；祭祀祖宗宗庙的典礼上，我也从未违犯礼节；接受君命，奉诏答对，我从未有不当的言辞。这怎能说不遵守臣礼啊？愿闻听定罪的证据而死！”
被派来执行命令的使者回答说：“我没有参与谋划，只知道奉诏书执行命令。”
公子闾见使者如此回答，也就无可奈何，便仰天长叹，大呼三声，喊道：“上天哪，我没有罪！”就这样，兄弟三人痛哭流涕，拔剑自杀而死。
当秦二世诛杀诸公子时，公子高想要逃走，又担心株连全家族的人，想来想去，便向秦二世上书说：
“先帝在世的时候，臣入宫便得到先帝赐给的饮食，出宫时则赐给乘车。臣还得到过宫中赐给的衣服、宝马。臣深受先帝的厚恩，本应从死而当时又没有做到。作为人子，这是不孝；作为人臣，这是不忠，没有理由再活于世上。臣请求为先帝殉葬，甘愿葬于骊山脚下，望能得到陛下的哀怜与恩准。”
胡亥见公子高上书请示殉葬而死，十分高兴，立即召见赵高并让他看公子高的上书，同时说道：
“爱卿你看，这可以叫做走投无路吧？”
“当臣下的担心死亡都来不及，哪里能会图谋反叛？”
胡亥批准了公子高的上书，并赐钱10万，将公子高殉葬于骊山脚下。
秦二世、赵高在屠杀诸公子、公主的同时，还相继杀害秦始皇在世时所任命的大臣。扶苏自杀后，蒙恬被囚禁在阳周狱中。胡亥派李斯的舍人监管扶苏、蒙恬所统率的30万大军。当使者向胡亥汇报时，胡亥得知扶苏已死，便想要释放蒙恬。赵高担心蒙氏兄弟受到二世的重用，会于己不利。这时，蒙恬的弟弟、上卿蒙毅从外地回到咸阳，赵高为诛灭蒙氏兄弟，便向胡亥说：
“臣听说先帝很久前就以为您贤明，想立您为太子，而蒙毅却进谏说‘不可’。他是知道您贤明而愈是阻挠立您为太子，这是为人臣不忠而迷惑主上。以臣的愚见，不如将他诛杀。”
秦始皇在世时赵高犯法，蒙毅受命主办此案时，曾主张依法处死赵高。此刻，赵高怎能不将蒙毅置于死地而后快？胡亥听从了赵高的意见，趁蒙毅因祈祷山川至代（今河北蔚县）地时，将他囚禁起来。赵高在胡亥面前日夜说蒙氏兄弟的坏话，胡亥终于派使者前往代地，赐蒙毅死。诏令说：“先王想要立太子，而卿进行非难。今丞相以卿为不忠，罪及全家。朕不忍心如此，赐卿一死，这也是万幸了，卿考虑考虑吧。”蒙毅深知这是赵高陷害自己，自己无罪，便对前来的使者说：
“先帝举立太子，经过多年的考虑。在这个问题上，做臣下的怎敢进谏，怎敢参与谋划？不是我用花言巧语来回避一死，臣是怕因此有损于先帝的名声，愿大夫能考虑到这一点，使臣能得知死罪的罪证。”
前来代地的使者，知道胡亥的意图是杀死蒙毅，怎会容蒙毅为自己分辩。使者见蒙毅不肯自尽而死，便指令手下人将蒙毅杀死。
在秦二世派使者前往代地杀害蒙毅后不久，又向阳周派出使者杀害蒙恬，使者向蒙恬宣读诏令：
“使君的罪过太多了，而卿的弟弟蒙毅又犯有大罪，法及内史。”
蒙恬分辩说：
“自我的先人算起，及至我的子孙，世代有功于秦，至今已历经三世。今日臣将兵30万，虽身系囚徒，但势力足以反叛。然而虽自知必将一死而恪守大义的原因，在于不敢因此而玷辱先人忠于君主的遗教，为的是不忘先帝的厚恩。今日恬之宗族，世代无有二心，而最终却遭受此祸，这必定是乱臣贼子所为，此乃祸乱国家之举。臣今日所言，并非是为着免过，而是以一死向今上进谏，愿陛下能为国家社稷和万民百姓着想。”
使者似乎被蒙恬的大义凛然和以国家人民为重的言辞所感动。然而作为使者，他怎敢把蒙恬临死前的这番言论转达给胡亥？便诚恳而动情地向蒙恬说道：
“臣接受诏令行法于将军，不敢把将军的言论上报于今上。”
蒙恬体谅使者的苦衷，便高声感叹道：“我有何罪过于上天，令我无罪而死？”于是，蒙恬吞药自杀。
秦二世、赵高对诸公子和朝廷大臣的屠杀，致使“宗室振恐”；而诛杀大臣，“相连坐者不可胜数”，“群臣人人自危”，造成了“诛杀功臣而立无节行之人，是内使群臣不相信而外使斗士之意离也”的严重后果。总之，秦王朝上层统治集团内部的矛盾因此而急剧地尖锐化了。
与此同时，秦二世、赵高把秦始皇所施行的暴政推行到无以复加的程度，人民受到更加残酷的压迫和剥削，已是忍无可忍。且不说二世在埋葬秦始皇时令宫女没有生子者一律殉葬，将修造陵墓的工匠窒息而死于墓道内，而且陵墓的善后工程直到农民起义军攻入关中时，还有十余万刑徒仍在陵墓区服役不止。为追求享乐，秦二世下令征发徭役继续修建阿房宫的未竣工程。又征发人民戍边，“外抚四夷”。又征调各郡的勇士共5万人驻守咸阳，令他们学习射击。当时皇家饲养的狗、马、禽、兽消耗饲料太多，估计供应不足，便下令由郡县向咸阳转运豆粮干草，而役夫的口粮又得自备。又规定咸阳周围300里以内生产的粮食，平民百姓不得食用，一律上缴官府。
秦二世为加强对全国的统治，便与赵高相谋划说：“朕年少而初即帝位，百姓不集附。先帝时曾巡行郡县，以示强盛，威服海内。今止而不再巡行天下，必将以现衰弱，不养育天下臣民。”于是，秦二世便出关东巡郡县，丞相李斯、冯去疾等人随从。到达渤海之滨的碣石后，沿海滨南行，直到浙江会稽。这次巡行的路线及所至地点，与秦始皇最后一次巡行大致相同。所经之处，在秦始皇所立的刻石之旁刻石，歌功颂德，末尾还刻有随从大臣李斯等人的姓名，巡行到达辽东后，返回咸阳。
秦二世、赵高对人民的残酷剥削，“更为法律”后的法严刑重，使得秦帝国境内的百姓“欲为乱者，十室而五”，达到了“人与之为怨，家与之为仇”。失去生路的人民，有更多的人纷纷“逃亡山林，转为盗贼”，甚至出现了“群盗满山”的局面。由秦二世、赵高的倒行逆施所引起的社会矛盾急剧尖锐化，终于导致了中国历史上第一次农民大起义的爆发。
秦二世元年（前209年）7月，秦二世下令征发居住在闾里左边的贫民去戍守边境。这一年的秋季七月，阳城（今河南登封）人陈胜、阳夏（今河南太康）人吴广同900余名贫民，在两个将尉的押送下前往渔阳（今河北密云）戍边。当行进至蕲县大泽乡（今安徽宿县东南20里的刘村集附近）时，遇到天降大雨，道路不通，耽误了行进日期，估计已无法按期到达渔阳。按照秦二世所更定的法律，戍卒不能按期到达者要一律斩首，戍卒们恐惧不安。这时，担任队长的陈胜、吴广私下商量道：“我们已无法按期到达渔阳，今日逃亡是死罪，造反也是死罪，都是一死，难道不可以为国而死吗？”陈胜说：
“天下人受秦的苦难已是很久了。我听说二世是先帝的少子，不应当立为皇帝，应当立为皇帝的是公子扶苏。扶苏因为多次直言进谏，被派往外地统率军队。现在有人说扶苏无罪，被二世无辜杀害。百姓们都知道扶苏贤明，不知他已经死去。楚将项燕，屡立战功，爱惜士卒，楚地人都思念他，有人说他没有死，有人说他逃亡在外。今日如果诈称是扶苏、项燕，向天下首倡起义，一定会有很多人响应。”
吴广赞成陈胜的意见，用篝火狐鸣等办法来发动群众，并杀死押送戍卒的两名将尉。陈胜趁机当众宣布说：
“诸位因路遇大雨，都已耽误了到达日期。按法误期当斩首，即或不斩，戍卒死于边地的十有六七。况且壮士不死则已，要死就应干出一番大事业来，留下大的名声。那些王侯将相，难道都是天生的吗？”
陈胜的话表达了戍卒们的心愿，大家同声响应。于是，“斩木为兵，揭竿为旗”，推举陈胜为将军，吴广为都尉，在大泽乡正式举行反秦起义。
陈胜、吴广在大泽乡起义后，各地纷纷起来响应。当时，有一位朝廷的谒者（为国君掌管传达）从东方回到咸阳，如实地汇报了各地民众反叛的消息。昏庸的秦二世听后大发雷霆，把谒者押入狱中，没有把各地的农民起义当回事，照旧日夜享乐。后来，有人报告起义军攻占陈郡，秦二世这才召集博士诸生询问对策，而不是召集文武大臣前来议事。二世说：
“楚地的戍卒攻下蕲县，进入陈郡，诸位以为应采取何种对策？”
二世的话音刚落，只见应召的博士诸生30余人一齐向前说道：
“人臣只能听命于帝王，不允许怀有异心；臣下怀有异心，即等于反叛，罪死无赦。愿陛下急速发兵捕灭盗贼。”
二世闻听此言，立即改变了脸色。此刻，善于察言观色的叔孙通却独自站出来答对说：
“诸生所说的都不对。现今天下合为一家，毁坏原有郡县的城墙工事，销毁兵器，以示天下不再用兵。况且明主在上，法令已颁布于下，使令人人依法奉职行事，怎会有敢于反叛的人？诸生所言的群盗，不过是一些鼠盗狗窃之徒而已，何足挂齿，下令郡县守尉捉拿定罪就是了，有什么值得忧虑的？”
秦二世听了叔孙通的议论，顿时喜笑颜开地说：“讲得好。”在场的一些博士诸生，还有一些人未发表言论。二世令他们一一表态，结果有人说是造反，有人说是盗贼。于是，秦二世令御史查清每个诸生的言论，凡认为是造反的，一一交有关官员审理，以“非所宜言”罪论处；凡认为是盗贼的，一律不予过问。唯有发表令二世高兴言论的叔孙通，被赐给帛20匹，衣服1套，并被任命为博士。
只知贪图享乐的秦二世，竟昏庸到闭眼不愿正视秦帝国大厦将倾的事实，结果是讲实话的获罪，说谎言者受奖。
秦二世、赵高倒行逆施，胡作非为，作为秦朝顶梁柱的丞相李斯在干什么呢？
李斯正背着沉重的富贵包袱龟缩在家中战战兢兢发愁呢！他这根顶梁柱已经腐朽，已经被虫蛀空，再也不能支撑秦朝大厦了。
他参与了沙丘政变，在支持二世继位上有大功，不属于所谓的异己势力，因此没被列为清除对象，在大屠杀中暂时保住了身家性命。他虽然参与政变支持了二世继位，却没参与赵高他们疯狂的大屠杀；尽管没有参与大屠杀，可也没有出面阻拦。他的内心十分恐惧，十分害怕东窗事发，他觉得如果沙丘阴谋暴露，自己必然会遭殃，所以对屠杀采取默许态度，不加阻拦，任他杀谁就杀谁，反正没有杀自己。他的女儿都嫁了秦公子，儿子都娶了秦公主，当始皇帝的儿女们被押向刑场时，李斯的一群儿媳们和女婿们也在其中，正望眼欲穿，盼老丞相来援手相救。可李斯怕引火烧身，未敢发出一语，竟眼睁睁地看着自己的儿媳和女婿们全部做了刀下鬼。
对于二世的荒淫堕落和穷奢极欲，李斯很想进谏，实际上也做过进谏，但二世不肯听从。他在碰钉子后越来越胆怯了，想谏而又不敢去谏，怕说多了得罪二世，于自己不利。
现在，秦二世的暴政终于引起了天下大乱，将秦朝帝国推入了危亡之境。一则李斯身为丞相，面对关东局势不免忧心忡忡；再则李斯的富贵是建立在秦朝帝业的基础上，秦朝一旦灭亡，他的富贵便会顷刻之间化为云烟，他对危机难于熟视无睹。在这种情况下，李斯鼓足勇气，率大臣们搞了一次进谏，对二世说：“关东群盗并起，朝廷出兵镇压，虽杀死不少，可是仍不能制止。盗贼多的原因是徭役和赋税过于沉重，请陛下暂停修建阿房宫，减省边防戍卒，以缓和民怨，挽救危机。”
二世不但没听进谏，反向李斯提出一个问题，要他认真回答。二世说他听韩非子讲，尧做天下时，住的是茅草屋，喝的是野菜汤，冬天披块破鹿皮，夏天穿件葛麻衣；禹治理洪水，东奔西忙，累得大腿没了肉，小腿掉了毛，最后死在外地，葬于会稽。如果是这样，那么贵有天下的人，难道是想过这种苦形劳神的寒酸生活吗？这种寒酸生活是没出息的人所提倡的，不是贤明人的正业。贤明人做天下，专门用天下来满足自己的需要，这才叫富有天下。如果连自身都得不到好处，又怎么能治理天下呢？他表示自己要做贤明人，穷奢极欲，长享天下，问李斯有何高策。
李斯如何回答呢？当时李斯的长子李由任三川郡守，陈胜队伍向西进军李由没能顶住，有人指责李斯，李斯心惊胆战，唯恐罢官丢失荣华富贵，吓得不知如何是好。他本来是向二世讲谏的，见二世非但不从谏，还要变本加厉对着来，刚刚鼓足的勇气被吓得干干净净。于是就来了个180度的转变，违心写了一篇“行督责之术”的文章，作为良策上呈二世，史称《督责书》。督是督察，责是治罪，行督责之术就是用督察治罪的权术来对付臣民。
李斯《督责书》说：
贤明君主，必定而且能够全面地把握为君之道，对臣下实行督责之术。实行督责，臣下就不敢不竭尽能力效忠君主。这样君臣名分就确定了，上下关系就清楚了，天下所有的人，无论有才能的还是没有才能的，都不敢不用尽全部精力去履行责任效命君主。因此君主能独自控制天下而不受任何人约束，得到无穷乐趣。贤明君主必须懂得这一点。
申不害说过‘有了天下而不穷奢极欲，那是把天下作了自己的镣铐’，这话没有其他意思，只是说君主做天下不能督责臣下，自己反而像尧禹那样辛辛苦苦地为天下百姓操劳，所以说天下成了他的镣铐。这等昏君不能学会申不害、韩非子的高明法术，运用督责手段，专心把天下用来自己快活，却白白劳苦自己的身心去为百姓服务，实际成了百姓的奴仆，算不上拥有天下者，有什么尊贵呢！让别人为自己效命，那就自己尊贵而别人卑贱；让自己为别人效命，那就自己卑贱而别人尊贵。因此，效命于他人的人就卑贱，让人效命于己的人才尊贵，从古到今，没有不是这样的。自古以来之所以敬重贤人，那是因为他尊贵；之所以鄙视小人，那是因为他卑贱。尧禹是让自己效命于天下百姓的人，应属于卑贱的人，而人们却错误地前后因循着尊重他们，完全失去了尊贤的用意，真可谓荒谬到了极点。说他们把天下作镣铐，难道不恰当吗？他们正是犯了不能督责的错。
韩非子说过‘慈母养出败家子，严主没有强悍奴’这话道理何在？就在于能否实施严厉的惩罚手段。因此商鞅的法律规定：把灰倒在路上的人要判刑。倒灰本是轻罪，而惩罚却很严厉。他认为只有贤明君主才能严格督责轻罪。因为轻罪尚且不能深究严惩，更何况重罪呢？所以百姓就不敢犯法了。因此韩非子又说‘寻常的布帛之物，一般人见到就会拿走；上百镒正熔化的黄金，连盗跖也不敢伸手去取’，这并非是一般人贪心重，寻常物利益大，也不是盗跖的欲望淡，品行高，轻视百镒黄金的重利，而是因为一向黄金伸手必被当场烧伤，布帛却不烧手，所以若不坚决施行严惩手段，一般人都不会放弃几尺布帛，更不用说大盗会敢窃重宝。因此，五丈高的城墙，楼季不敢轻易攀登；而百仞高的泰山，跛足牧人却敢上去放羊。为何楼季难攀五丈城墙而跛足牧人却易上百仞泰山呢？那是因为城墙陡峭和泰山斜缓的形势不同，英明的帝王君主之所以能够久居尊位，长期掌握大权，独自垄断天下利益，并非有什么特殊办法，完全在于能够独断专行，精于督责，必定严惩，使天下人不敢违犯而已。如果不努力采取督责措施，而是学习慈母养成败家子的办法，那就太不懂圣人的理论了。不能实行圣人的统治术，那么除了给天下百姓服役还能做什么？这不很可悲么！
“况且，节俭仁义的人在朝中，赏心悦目的音乐就得停止；敢于规谏的站在身边，浪漫自由的心趣就得收敛；节烈之士显扬于世，尽情的娱乐就得放弃。贤明君主能够排斥上述三种人，独操帝王统治术，控制驯服臣民，修建严明的刑法，所以自己地位崇高，权势威严。凡是贤明君主，都必定能按照个人意志扭转世俗，废除自己厌恶的东西，扶植自己喜爱的东西，所以他才生前有尊重的权势，死后有贤明的谥号。贤明君主独断专行，大权才不会旁落臣下手中，然后才能灭绝仁义的道路，堵住谏说的嘴巴，搞臭节烈的行为，真正做到闭目塞听，唯凭个人意志发号施令，不会被朝外的仁义节烈行为动摇，不会被朝内的谏说争论语言迷惑，达到称心如意地为所欲为、谁也不敢反对的最高境界。这样才可说是懂得了申不害、韩非的权术，学会了商鞅的法制。权术法制精通了，天下还治不好，那是没有的事。可见帝王统治术是简单易行的，不过只有贤明君主才能运用。如此说来，督责搞得好，臣下就没二心，臣下没二心就天下安定，天下安定主上就尊严，主上尊严督责就更能严格贯彻执行，督责能严格贯彻执行，向老百姓要什么他就得给什么，要什么给什么国家就富强，国家富强国君自然也就富足快活了。因此，只要推行督责之术，皇帝就能随心所欲，没有得不到的东西。群臣百姓躲避过失还来不及，哪里还敢图谋不轨呢？如果做到这一步，也就完备了帝道，精通了君臣之术，就是申不害、韩非子复活，也不能再添加什么了。”
李斯这篇《督责书》在历史上颇有些名气，学者们往往把它作为秦朝严刑苛法的典型理论看待。可是，当时秦朝的严刑苛法已经督责得关东大乱，暴动武装正向秦朝京畿深入，李斯多次想进谏而苦无机会，怕受督责才顺二世心意写了这篇《督责书》，因此他这篇文章以及其中的高谈阔论与当时的背景对照起来显得十分滑稽。
李斯将《督责书》上呈二世，二世果然大喜，不禁拍案称奇。于是推行督责之术，严督重责，峻刑酷法。秦律本来就相当严苛，经二世变本加厉，更为凶恶。
