眼看这削地没完没了，众诸侯王着急了，吴王赵濞也开始担心起自己，才让世子千里迢迢到皇城去，没想到这一去却成了永别，从此阴阳两隔。
说赵濞不怨恨扶苏，不想让赵启赔命，天下谁也不信，但扶苏终归是一国之主，赵启是将来继承大统的太子，事到如今，也只能哑巴吃黄连，自认倒霉。
扶苏派人将世子赵贤的遗体送回吴国埋葬，赵濞实在咽不下心中的怨气，对朝廷派来的使者大发火，“天下同一家，死在长安就葬在长安，何必送到吴国来葬。”又派人把赵贤的尸体送回长安。
虽然老来丧子，悲痛埋怨，在情理之中，但对方是皇帝，这么做就是藐视朝廷，大逆不道。扶苏自知理亏，原本不打算追究，但在晁错的多次劝说下，还是决定借此削去吴王赵濞的豫章郡、会稽郡。
此前，吴王赵濞就亲自前往胶西，与胶西王赵昂约定不惜出兵威胁朝廷，共同反对扶苏继续推行削藩令。他同时还派出使者前往楚、赵、淮南等诸国，通谋相约起兵之事，因为有着共同的不安，大都得到响应。
诏令传到吴国，吴王赵濞终于坐不住了，立即逮捕了吴国境内朝廷所置二千石以下官吏，联合串通好的楚王赵戊、赵王赵遂、济南王赵辟光、淄川王赵贤、胶西王赵昂、胶东王赵雄渠等六王公开反叛，史称“七国之乱”。
七国之王对扶苏恨之入骨，但始皇赵政还活着，又住在长安城，若是就这样起兵进攻长安，恐怕他们都没有好果子吃。七国商议之后，打出了“诛晁错，清君侧”这么一个冠冕堂皇的旗号。
赵濞征募了封国内几乎所有的青壮男子入伍，聚众三十余万人，置粮仓于淮南的东阳，举兵从广陵（今江苏扬州）向长安进发，向西渡过淮河，与楚王赵戊会合。吴楚联军渡过淮水，向西进攻，是起兵的主力。
胶西、胶东、淄川、济南等国军队联合起来向西进发，合力攻打齐王赵将闾据守的临淄，赵国则进兵代王子婴。
消息传到长安，扶苏大为震惊，但很快就冷静下来，和晁错商量对策。扶苏早有心理准备，当机立断武力镇压叛乱，派太尉周亚夫率三十六位将军领兵抵御吴楚联军，派曲周侯郦寄领兵攻打赵国、栾布攻击齐地诸叛国，又以大将军窦婴驻屯荥阳，监视齐、赵的动向。
周亚夫正是绛侯周勃的次子。作为次子，他不能继承父亲周勃的爵位，被委任在河内做郡守。正所谓虎父无犬子，在军事上，周亚夫的才能绝不亚于父亲周勃，同样是一位敢打敢拼、果断多谋、不可多得的武将。
大秦三十年，即公元前一九二年，匈奴进犯北部边境，扶苏急忙调边将镇守防御。以中大夫令勉为车骑将军，率军进驻飞狐（今山西上党）；以原楚相苏意为将军，将兵入代地，进驻句注（今山西雁门关附近）；又派将军张武屯兵北地（今陕西、甘肃、宁夏一带）。同时，派三路大军到长安周边驻守，保卫京师。宗正赵礼驻守在灞上（今西安市东），祝兹侯徐厉驻守在棘门（今咸阳东北），河内太守周亚夫守卫细柳（今西安市长安区）。
扶苏亲自到三路大军犒劳士兵，鼓舞士气。他先到灞上，再到棘门，最后到细柳。到前两处时，守卫都尉见皇帝来了，远远就下令敞开营门，丢下手中的长戈跑去禀报主将。离开时，主将则亲率全军送到营寨门口。
当扶苏到细柳时，情况截然不同。前面开道的禁卫军意外地吃了闭门羹，被披坚执锐的门卫拦在了营寨之外，守卫都尉严词拒绝打开营门，“将军有令，军中只听将军命令。”
禁卫军只好等到扶苏的大队人马到来，让使者持符节进去通报，周亚夫才命令打开寨门迎接皇帝。守卫都尉又一板一眼地向禁卫军宣布了军中规矩，“将军有令：军营之中不许车马急驰。”
车马夫只好紧紧控住缰绳，不让马儿走得太快。到了中军大帐前，出来迎接的周亚夫同样一身铠甲，手握兵器。他向扶苏行了拱手礼，道：“介胄之士不拜，请陛下允许臣下以军中之礼拜见。”
前方战事紧急，将士就应枕戈待旦。看到周亚夫军中的状况，扶苏非常感动，频频点头回应，欠身扶着车前的横木，向将士们挥手致意。扶苏离开军营时，周亚夫也只在中军大帐前送行，就返回帐内坐镇。
对待皇帝来访如此怠慢，随行大臣多有微词。扶苏却在离开大营时，忍不住向众大臣赞叹道：“真是虎父无犬子，这才是真将军啊！那些霸上和棘门的军队，简直儿戏一般。如果敌人来偷袭，恐怕他们的将军都会成为俘虏啊！”
一个月后，匈奴兵退去。扶苏命三路大军撤兵，唯独留下周亚夫一人，升他为中尉，掌管京城的兵权，负责京师长安的警卫。
三年后，继承父亲周勃爵位的兄长周胜因杀人被剥夺了侯爵之位，扶苏念周勃对大秦功勋卓著，不想就这样废除周家的封地，于是下令周家推选出一位子孙来继承爵位。大家一致推举了周亚夫，扶苏便封他为绛侯。不久，太尉灌婴去世，扶苏顺理成章升周亚夫为太尉。
吴楚联军迅速西进，与周亚夫的大军短兵相接，战火席卷整个中原大地。深居阿房宫的赵政不仅震惊，更多的是愤怒。他不敢相信赵氏子孙竟然为了一个晁错，大动干戈，手足相残，完全无视他这个始皇的存在。这么多年过去了，看来大家是把他给忘了。
赵政立即让赵顺进宫传话给扶苏，让他来见。又召见了刚逃回长安的吴国丞相袁盎，向他了解吴国发生的情况。袁盎原是扶苏身边的中郞，因个性刚直，多次直言劝谏，得罪了包括丞相周勃在内的不少朝中大臣，扶苏方才将他调离京城，到吴国任丞相。
袁盎认为吴楚七国起兵不足为患，向赵政直言道：“吴楚七国本意不是叛乱，目的在于杀晁错，恢复原来的封地。只要斩杀晁错，派使者宣布赦免七国，恢复被削夺的封地，就可以兵不血刃，停止冲突。”
扶苏这才意识到这么大的动静没跟父亲赵政商量，匆忙赶到阿房宫。赵政并没有训责扶苏，耐心听取扶苏说完事情的始末缘由。
“袁盎说他们的目的不是叛乱。”赵政将袁盎的原话转述，语气深长地道：“无论为何，起兵实属大逆不道，不可饶恕。但同室相杀，遭殃的是老百姓，得利的是虎视眈眈、狼心不死的外族。如果事情果真是因晁错而起，就应由他终止。”
七国之兵有五十万之众，而朝廷匆匆拼凑前往迎战的人马不足二十万。此时的前线，周亚夫协防梁国都城定陶（今山东定陶），虽屡以少胜多，阻止了乱兵继续西进，但形势并不容乐观，一旦齐、赵两地的兵马到达，恐怕难以招架。
扶苏默然良久，答应牺牲晁错以换取诸王退兵，于是当场下诏将晁错满门抄斩。中尉陈嘉立即前往晁错家，骗晁错上朝议事。车马经过长安东市时，陈嘉突然下令停车，向晁错宣读诏书，腰斩晁错于市。
赵政马上派多路黄衣使者同时出城，通告七王退兵，又封袁盎为特使，持信物出使吴国，让吴王赵濞带头退兵。
赵王、济南王、淄川王、胶西王、胶东王原本起兵叛乱的意志就不够坚定，得知始皇赵政赐死了晁错，便向使者跪拜认错，马上引兵退回封地，争取得到始皇的宽恕。
吴楚联军却完全没有撤退的意思。开弓没有回头箭，吴王、楚王明白自己是带头人，此时引兵撤退，无异于缴械投降，免不了封国被撤。唯有在战术上取得胜利，方能迫使始皇答应不追究他们的过错。
于是将袁盎扣押在军中，继续猛攻定陶。袁盎不肯屈服，天天叫骂。赵濞气急败坏，下令杀死袁盎。负责看守的校尉司马曾是吴国丞相袁盎的从史，因私通婢女，畏罪潜逃，袁盎追上后，不仅没有处罚他，还把婢女赐给了他，仍旧让他当从史。校尉司马知恩图报，变卖随身财物，灌醉了看守的士兵，乘着夜色割开营帐，救出了袁盎。
袁盎得救后，步行了七八里，天亮时遇到了梁国的骑兵，便借马回到了长安，将出使吴国的情况禀报赵政。赵政方才支持扶苏下决心武力镇压吴楚。
五国之兵撤回，缓解了周亚夫的正面压力，他趁机分兵南下，夺取泗水入淮之口（在今江苏洪泽境），断绝了吴楚联军的粮道。
吴楚联军断粮，只好奋力最后一击，夜袭周亚夫的军营。联军佯攻东南面，被周亚夫轻易识破。他带重兵埋伏于西北面，大败吴楚联军，又率军穷追猛打，吴楚联军几近全军覆灭，士兵多半饿死或投降走散。
楚王赵戊在绝望中自杀而死。吴王不甘心就这样认输，带着麾下壮士数千人乘夜逃走，渡过淮河逃至丹徒（今江苏镇江），退守东越山区，并派人招集残兵。
此时越地的赵佗已归顺朝廷。扶苏派人出使南越国。赵佗于是派兵偷袭吴王，用矛戟刺死了吴王，将他的头颅献给朝廷。至此，“七国之乱”只持续了三个月，就宣告结束。
