牛顿在天文学方面也颇有造诣。他自己制作了反射式望远镜，为天文学的发展做出了贡献。反射式望远镜的制造成功，是天文学史上的一个里程碑。自伽利略发明第一架天文望远镜以来，人们对于宇宙的认识范围迅速扩展，但是当时流行的伽利略、开普勒等人发明和制造的折射望远镜，口径有限，制造大型望远镜不但困难，而且太庞大，同时折射望远镜的折射色差和球差都很大，这些大大限制了天文观测的范围。牛顿了解白光的组成，因而于1668年设计制成了第一架反射式望远镜。这种望远镜能反射较广光谱范围的光而无色差，容易获得较大的口径，同时对球差也有校正。这样牛顿为现代大型天文望远镜的制造奠定了基础。牛顿还对行星的运动规律进行了全面考察，为天文学做出了另一不朽的贡献。特别是对开普勒等人的学说进行过系统的研究。1686年他在给哈雷的信中说明了天体可以按照质点处理并证明了开普勒的行星运动的椭圆形轨道以及彗星的抛物线轨道。牛顿不断完善自己的理论，认为行星都由于自转而使两极扁平赤道突出，还预言地球也是这样的球体。由于地球不是正球体，牛顿就指出，太阳和月球的引力摄动将不会通过地球中心，因此地轴将做一缓慢的圆锥运动，这便出现了二分点的岁差现象。对于潮汐现象，牛顿也做出了解释，他认为这是太阳和月球引力造成的。
牛顿的唯物主义哲学思想还处于自发阶段。他承认时间、空间的客观存在，但却把它们看成是与运动着的物质相脱离的。他所提出的形而上学的绝对时空观，虽然在解决宏观低速下运动物体的运动规律时能很好的适用，但在离开宏观低速的条件时，便无能为力了。
牛顿在数学方面的成就也是很突出的。他发现了二项式定理，据他本人回忆，他是在1664年和1665年间的冬天，在研读沃利斯博士的《无穷算术》时，试图修改他的求圆面积的级数时发现这一定理的。
笛卡儿的解析几何把描述运动的函数关系和几何曲线相对应。牛顿在老师巴罗的指导下，在钻研笛卡儿的解析几何的基础上，找到了新的方法。可以把任意时刻的速度看成在微小的时间范围里的速度的平均值，这就是一个微小的路程和时间间隔的比值，当这个微小的时间间隔缩小到无穷小的时候，就是这一点的准确值。这就是微分的概念。求微分相当于求时间和路程关系的在某点的切线斜率。一个变速的运动物体在一定时间范围里走过的路程，可以看作是在微小时间间隔里所走路程的和，这就是积分的概念。求积分相当于求时间和速度关系的曲线下面的面积。牛顿从这些基本概念出发，建立了微积分。微积分的创立是牛顿最卓越的数学成就。牛顿为解决运动问题，才创立这种和物理概念直接联系的数学理论的，牛顿称之为“流数术”。它所处理的一些具体问题，如切线问题、求积问题、瞬时速度问题以及函数的极大和极小值问题等，在牛顿前已经得到人们的研究了。但牛顿超越了前人，他站在了更高的角度，对以往分散的努力加以综合，将自古希腊以来求解无限小问题的各种技巧统一为两类普通的算法——微分和积分，并确立了这两类运算的互逆关系，从而完成了微积分发明中最关键的一步，为近代科学发展提供了最有效的工具，开辟了数学上的一个新纪元。牛顿没有及时发表微积分的研究成果，他研究微积分可能较早一些，但是莱布尼兹所采取的表达形式更加合理，而且关于微积分的著作出版时间也比牛顿早。牛顿和莱布尼兹，为争论谁是这门学科的创立者的时候，竟然引起了一场悍然大波，这种争吵在各自的学生、支持者和数学家中持续了相当长的一段时间，造成了欧洲大陆的数学家和英国数学家的长期对立。
英国数学在一个时期里闭关锁国，拘泥在牛顿的“流数术”中停步不前，因而数学发展整整落后了100年。应该说，一门科学的创立绝不是某一个人的业绩，它必定是经过多少人的努力后，在积累了大量成果的基础上，最后由某个人或几个人总结完成的。微积分也是这样，是牛顿和莱布尼兹在前人的基础上各自独立建立起来的。
1707年，牛顿将代数讲义经整理后出版，名为《普遍算术》。他主要讨论了代数基础及其（通过解方程）在解决各类问题中的应用。书中陈述了代数基本概念与基本运算，用大量实例说明了如何将各类问题化为代数方程，同时对方程的根及其性质进行了深入探讨，引出了方程论方面的丰硕成果，如他得出了方程的根与其判别式之间的关系，指出可以利用方程系数确定方程根之幂的和数，即“牛顿幂和公式”。
牛顿在解析几何与综合几何方面都做出了突出贡献。他在1736年出版的《解析几何》中引入了曲率中心，给出密切线圆（或称曲线圆）概念，提出曲率公式及计算曲线的曲率方法。并将自己的许多研究成果总结成专论《三次曲线枚举》，于1704年发表。此外，他的数学工作还涉及数值分析、概率论和初等数论等众多领域。
牛顿在力学方面的成就是最突出的，是经典力学理论的开拓者。他系统的总结了伽利略、开普勒和惠更斯等人的工作，得到了著名的万有引力定律和牛顿运动三定律。
在牛顿以前，天文学是最显赫的学科。但是为什么行星一定按照一定规律围绕太阳运行？天文学家无法圆满解释这个问题。万有引力的发现说明，天上星体运动和地面上物体运动都受到同样的规律——力学规律的支配。早在牛顿发现万有引力定律以前，已经有许多科学家严肃认真的考虑过这个惠更斯对摆的研究问题。比如开普勒就认识到：要维持行星沿椭圆轨道运动必定有一种力在起作用，他认为这种力类似磁力，就像磁石吸铁一样。1659年，惠更斯从研究摆的运动中发现，保持物体沿圆周轨道运动需要一种向心力。胡克等人认为是引力，并且试图推到引力和距离的关系。1664年，胡克发现彗星靠近太阳时轨道弯曲是因为太阳引力作用的结果；1673年，惠更斯推导出向心力定律；1679年，胡克和哈雷从向心力定律和开普勒第三定律，推导出维持行星运动的万有引力和距离的平方成反比。
牛顿自己回忆，1666年前后，他在老家居住的时候已经考虑过万有引力的问题。最有名的一个说法是：在假期里，牛顿常常在花园里小坐片刻。有一次，像以往屡次发生的那样，一个苹果从树上掉了下来……
一个苹果的偶然落地，却使人类科学经历了一个历史性的转变，牛顿开始思索：究竟是什么原因使一切物体都受到差不多总是朝向地心的吸引呢？终于，他发现了对人类具有划时代意义的万有引力。牛顿的伟大就在于他解决了胡克等人没有能够解决的数学论证问题。
1679年，胡克曾经写信问牛顿，能不能根据向心力定律和引力同距离的平方成反比的定律，来证明行星沿椭圆轨道运动。牛顿没有回答这个问题。1685年，哈雷登门拜访牛顿时，牛顿已经发现了万有引力定律：两个物体之间有引力，引力和距离的平方成反比，和两个物体质量的乘积成正比。当时已经有了地球半径、日地距离等精确的数据可以供计算使用。牛顿向哈雷证明地球的引力是使月亮围绕地球运动的向心力，也证明了在太阳引力作用下，行星运动符合开普勒运动三定律。
在哈雷的敦促和资助下，牛顿于1687年出版了伟大的著作《自然哲学之数学原理》。在这部书中，从力学的基本概念（质量、动量、惯性、力）和基本定律（运动三定律）出发，运用他所发明的微积分这一锐利的数学工具，不但从数学上论证了万有引力定律，而且把经典力学确立为完整而严密的体系，把天体力学和地面上的物体力学统一起来，实现了物理学史上第一次大的综合。
牛顿的教学并不是很受人欢迎，他在讲授新近发现的微积分时，学生都接受不了。但他解决疑难问题的能力却远远超过了常人。还是学生时，牛顿就发现了一种计算无限量的方法。他用这个秘密的方法，算出了双曲面积到250位数。
牛顿很少注意生活的细枝末节，常常不修边幅，不打领带，袜带不系好，马裤也不系纽扣，就走进大学餐厅。有一次，他在向一位姑娘求婚时思想又开了小差，他脑海里只剩下了无穷量的二项式定理。他抓住姑娘的手指，错误地把它当成通烟斗的通条，硬往烟斗里塞，痛得姑娘大叫，离他而去。牛顿也因此终生未娶。他马虎拖沓，曾经闹过许多的笑话。一次，他边读书，边煮鸡蛋，等他揭开锅想吃鸡蛋时，却发现锅里是一只怀表。还有一次，他请朋友吃饭，当饭菜准备好时，牛顿突然想到一个问题，便独自进了内室，朋友等了他好久还是不见他出来，于是朋友就自己动手把那份鸡全吃了，鸡骨头留在盘子里，不告而别了。等牛顿想起，出来后，发现了盘子里的骨头，以为自己已经吃过了，便转身又进了内室，继续研究他的问题。
随着科学声誉的提高，牛顿的政治地位也得到了提升。1689年，他当选为国会中的大学代表。作为国会议员，牛顿逐渐开始疏远给他带来巨大成就的科学。他不时表示出对以他为代表的领域的厌恶。同时，他的大量的时间花费在了和同时代的著名科学家如胡克、莱布尼兹等进行科学优先权的争论上。
牛顿的晚年生活很阔绰，1705年他被安妮女王封为贵族。此时的牛顿非常富有，被普遍认为是生存着的最伟大的科学家。他担任英国皇家学会会长，在他任职的24年里，他以铁拳统治着学会。没有他的同意，任何人都不能被选举。
牛顿晚年对神学产生了浓厚的兴趣，他否定哲学的指导作用，虔诚地相信上帝，埋头于写以神学为题材的著作。当他遇到难以解释的天体运动时，竟提出了“神的第一推动力”的谬论。他说：“上帝统治万物，我们是他的仆人而敬畏他、崇拜他。”
1727年3月20日，伟大艾萨克·牛顿逝世。同其他很多杰出的英国人一样，他被埋葬在了威斯敏斯特教堂。他的墓碑上镌刻着：“让人们欢呼这样一位多么伟大的人类荣耀曾经在世界上存在。”
