此时正处于明王朝大乱之际，1622年，后金攻陷明朝辽西重镇广宁，明军大败，袁崇焕出关，在女真人几乎兵临山海关的情况下，明朝皇帝无法兼顾福建沿海一带防线。
澎湖要塞完工后，荷兰巴达维亚（今雅加达）总督库恩又派去了一批援军，荷兰人总兵力已经达到12至15艘战舰和1200名以上的士兵，这样规模的部队在当时的欧洲殖民军中已经实力不小了。重要的是，荷兰人根本不相信各种游记中提到的有关中国军队的数字，并不自量力的提出：“非经荷兰人允许，中国船只不得随地到各处贸易”，也就是说明朝对外贸易要荷兰来批准。在中国来说，这显然是一个荒唐的照会。荷兰人却并不这样认为，并频频进攻中国沿海，临近的厦门首当其冲，而明朝厦门驻军在赵一鸣的指挥下多次击退荷兰人侵扰，一次就俘斩数十人。
然而，这并不能阻止荷兰人的行动。为了尽快增加荷属东印度的高素质劳工人口，对中国劳动力情有独钟的库恩总督一再下令，“尽可能的掠夺中国的男、女、儿童，充实到巴城、安汉和万丹，荷兰舰队忠实地执行了这一切，此事最终激怒了明朝。1623年8月，明朝主战派官员南居益出任福建巡抚，抽调部队对付荷兰人，11月，计焚毁荷兰战舰一艘，生擒52人，斩杀8人。次年正月，40艘战舰运载着两千明军几乎在一夜间出现在澎湖要塞前，并在荷兰人的炮火下抢滩登陆，发动了猛烈进攻。荷兰人毕竟是一支惯战之师，他们收缩至风柜城，此地三面临海，只有一面可登陆。荷兰军队在陆路挖深壕为障，以战舰控制海上，凭借舰炮和岸炮的交叉火力，成功地阻止了明军的进攻。
见攻坚不下，明军在澎湖筑石城，双方对峙，相互攻击。福建巡抚南居益亲至澎湖督战，指挥各处明军集结，最终在这个弹丸之地竟集结了超过一万名的明军和近两百条战船。明军水师在澎湖港内遍设喷火舰，攻击荷兰战舰，明朝陆军在马公妈祖庙内架大炮隔海轰击风柜城。另以无数长宽五尺下铺圆木的巨型堡篮填碎石排列为阵，白天作为掩体休息或发炮，晚上则推着它们前进。荷军火炮对此无能为力。同时福建巡抚南居益给新任荷军总司令通令，荷军再不走就用砂石填平澎湖湾。
荷兰舰队从未遇到过如此猛烈的攻击，支撑不住，被迫在明军监视下拆除经营两年的澎湖要塞，灰溜溜的“扬帆去”。明史载，在达成协议后，荷兰副将高文律等十二人拒绝服从命令，“据高楼自守”，最后被全部抓捕，和其他荷军战俘一起“献俘于朝”。
澎湖之战后不久，库恩总督被召回述职，在述职会上，他主张继续出兵打开中国的通商大门，荷兰东印度公司董事会的评价是“虽高瞻远瞩，但不切实际，”此后，库恩再也没回到巴达维亚总督的宝座上。
荷兰人打开中国大门的热情一点并不比二百年后的英国人低，被从澎湖击退的荷兰舰队并没有返回巴达维亚，而是直接去了台湾。荷兰人登陆的地方在今天台南的安平，当时称为大员，大员西侧有几个成串的小岛，从一到七分别叫做七鲲身，相距各里许，之间的水很浅，水位低时可与台湾陆路相连。一鲲身面积较大，荷兰人就在这里筑垒，建立了热兰遮城。后来，由于这里与台湾本岛交通不便，荷兰人宋克又用十五匹粗麻布，换取了本岛一块地方，建立了普罗文查城，明朝称为赤坎城。热兰遮城并不是一座“城”，荷兰语它是一个“kasteel”，即“城堡、要塞”的意思。它在本质上是一座欧洲式的城堡而不是城市，这也是后来中国军队为什么没能一举攻下这座“城”的原因。
热兰遮城分内城和外城两部分，内城即核心城堡于1624年动工，1632年竣工，外城则于1641年全部完成，各个方向均设有炮位，规模宏大，总共耗费了18年。普罗文查城坐落在台湾本岛上，与热兰遮城隔台江相望，它军事上的规模不如热兰遮。城的入口设于西面中央，东西南北各设有炮座。
通过这两座城，荷兰人开始在若干年内陆续向台湾内陆渗透。此时荷兰人在台湾最大的敌人却并不是当地土著高山人，也不是明朝，而是为数只有几百的西班牙人。在荷兰人对台湾开始经营时，盘踞在马尼拉的西班牙人也对此做出反应。1626年，即荷兰人侵入台湾的第三年，西班牙驻菲律宾总督派十四条船和300人的陆战队在台湾北部的基隆地带登陆，建立了西班牙的军事堡垒圣萨尔瓦并以此为据点在两年内控制了淡水地区。
1641年，荷兰舰队击败葡萄牙，占领了马六甲，盛极一时的葡萄牙商业殖民帝国土崩瓦解。荷兰巴达维亚殖民地的地位至此如日中天，并维系了半个世纪之久。1642年，菲律宾爆发起义，驻台西班牙军队大部被调回，这就给盘踞在南部的荷兰人一个机会。这年8月，热兰遮城派出了北伐军，包括陆军士兵1100人，四艘大中型战舰和九艘小型战舰，此时西班牙全部守军只有180人。在这种情况下，当荷兰人兵临城下的时候，西班牙人选择了体面的投降。马尼拉的西班牙人曾试图重新夺回北台湾殖民地，然而很快巴达维亚的荷兰舰队出现在马尼拉本港外，自顾不暇的情况下，这个计划当然无从提起了。就这样，自1642年起，台湾事实上被荷兰人独占了，台湾成了荷兰人的“东北亚明珠”。
荷兰人窃据台湾后，利用台湾岛有利的地理位置，通过垄断贸易、苛捐杂税和武装抢劫等当时欧洲人流行的“商业模式”，很快获取了巨额的利润。据统计，在荷兰联合东印度公司在亚洲的众多商馆中，台湾商馆上交的利润位居第二。连年高额利润冲昏了荷兰人的头脑，他们再次决定以武力为要挟，要求中国人所有的对外贸易必须通过荷兰人。这种现在看起来很荒谬的想法对当时的欧洲人来说实属正常。就在荷兰人发动这场战争后若干年，英国人也同样的理由和方式发动了第一次英荷战争。
1633年（崇祯六年），明朝内忧外患，农民起义风起云涌，后金兵取旅顺，明王朝已处于崩溃前夕，明荷战争，是以“七七事变”开始的，这年七月七日，荷兰人即无理由，也没有事先宣战，就向突然向明朝发动进攻。但荷兰人并没有想到，他们将要面对的敌人，并不仅仅是明朝的正规军，还包括一支海商集团，而在许多情况下，海商武装集团的反应烈度，远超过明朝官方力量。
这支民间武装的首领即是郑芝龙。早在郑芝龙被明朝招安前，郑氏集团与荷兰人就交过手，那是1627年，第二任荷兰台湾总督迪韦特曾发兵攻击在福建铜山的郑芝龙，企图削弱其势力。这次攻击结果是，“司令到达该处后，遭受海贼火船猛烈攻击，只好率领维蕾德号、伊拉斯莫斯号，不发一炮，逃往爪哇，临走前命令其他快艇和帆船返回此地（台湾）。但尚无一人回来。”参加这次攻击的荷军差点全军覆没。
1628年7月7日，新任荷兰台湾长官普特曼斯率领以密德堡号为旗舰的十三艘荷兰战舰，以突然袭击的方式对明朝管辖的南澳发起了进攻。明南澳守军立即还击，激战中，明把总（守备队长）范汝耀受重伤，17名明军将士阵亡，而荷兰军亦有相当伤亡，不得不解围北上。7月12日，荷兰舰队来到厦门，当时厦门港内停泊着几十艘明军与郑芝龙军的待修船只。此时南澳战斗的消息尚未传来，明军厦门守将张永产正在泉州操办器械，郑芝龙也正在率主力部队在福宁剿匪。因此荷兰舰队到来进行偷袭时时，明朝方面实际处于毫无戒备的状态。结果，荷兰人一举烧毁和击沉了中国方面的15艘舰船（郑芝龙10，明廷5），并登岸“大掠”，这些被摧毁的舰船上都配备有十余门、甚至更多的舰炮。偷袭得手后，荷兰人封锁了厦门湾，强迫金厦附近的村庄向荷兰人进贡猪牛等物，荷兰人提的条件是明朝方面立即停止同西班牙、葡萄牙等国的贸易，一切贸易都只能通过荷兰，否则将再度开战。明朝虽然处于崩溃前夕，但丝毫不退让，要求荷兰人先赔偿战争损失，退回大员，然后才有谈商务问题的可能性。狂妄的荷兰人大怒，再次出兵厦门，游击张永产和同安知县熊汝霖督度明军迎击，荷军败退，10余名荷兰士兵被杀。明朝海军追至外洋，因风向不利，经两昼夜未能追上。败走的荷军在海上游走二十多天，不敢再攻厦门，于是转而从料罗湾进窥海澄地方，海澄知县梁兆阳率兵夜渡金门浯屿，袭破荷兰战舰，焚其小舟三艘，缴获五艘。浯屿之战后，荷兰人由于接连败仗不敢贸然进犯，明朝地方官员也暂时罢兵。
9月，福建巡抚邹维琏接到圣旨，崇祯皇帝严令惩罚荷兰。巡抚邹维琏立即传令各地文武将吏，不许再谈“互市”二字，“誓以一身拼死当夷”。10月12日，巡抚邹维琏从省城抵达漳州，调派水师，散发海战方略给各位将领。主要还是以郑芝龙集团为主，高应岳为左翼，张永产为右翼，王尚忠为游兵。10月15日，巡抚邹维琏亲自渡过海澄，誓师督战。厦门之战损失最重当属郑芝龙，损失的人马既是部下又是兄弟，因此，除了明朝官方给的封赏外，郑芝龙用自己的私人金库对手下封赏：参战者每人给银二两，若战事延长，额外增给五两。每只火船16人，若烧了荷兰船，给银二百两（16人分），一个荷兰人头给银五十两。而当时朝廷的七品官月俸不过白银五两左右，这个赏格相当之高，使得郑芝龙的部下士气高涨。在明方积极备战时，荷兰舰队不敢怠慢，招来了郑芝龙的仇敌大海盗刘香为增援。刘香带来战船五十余只。这以后的一段时间里，双方互相搜索，互寻战机。直到1633年10月22日，最终爆发了料罗湾大战。
凌晨时分，得到情报的明军主力一百五十艘战船悄悄开到了金门岛南部的料罗湾口，在那里，正停泊着荷兰－刘香联合舰队的全部主力。当发现明军来袭时，荷兰舰队与刘香的舰队摆开一个荷兰战舰居中，海盗船四散策应的防御阵形，明军舰队则在料罗湾东南角展开，以郑芝龙部队为先锋，顺东风采取了两路突击。按照事先布置，明军主力部队全部直奔荷兰舰队，只以辅助部队对付海盗船。同时，他们采用了荷兰人在欧洲战场从未见过的打法。明军150艘战船中，只有50艘是炮舰，其余100条小船清一色的火船，随着一声令下，在大船火炮掩护下，百条火船蜂拥而上搭钩点火。欧洲人使用火船最多只几条，即使在欧洲擅用火船的荷兰人也从来没有遭遇过这种铺天盖地蜂拥而上的场面。最终，参战的全部九艘荷兰大型战舰，两艘刚开战即被火船搭住焚毁，另外两艘则在炮战中被击沉，此外又被俘一艘，其余几艘全部负重伤逃走。参战的刘香战船五十艘，全军覆没。福建巡扶邹维琏在战后的奏捷书中写到：“此一举也，生擒夷酋一伪王、夷党数头目，烧沉夷众以千计，生擒夷众一百一十八名，斩夷首二十级，烧夷甲格巨舰五只，夺夷甲板巨舰一只，击破配夷贼小舟五十余只，……闽粤自来红夷以来，数十年间，此举创闻。”台湾总督兼舰队司令普特曼斯在海战后即被免职。
料罗湾之战是一场争夺制海权的战役，战后，明军乘胜追击，又连续与荷兰人发生小规模海战，一直打到荷兰不敢再骚扰中国沿海为止。而郑芝龙集团则追击刘香集团，“一破之于石尾，再破之于定海，三破之于广河，四破之于白鸽，五破之于大担，六破之于钱澳。”最后将刘香逼得在决战中自焚溺死。
六年后的1639年，荷兰人又派朗必即里哥率舰队来袭，多次击败明朝水师的小型船队，但最终又被郑芝龙遣人偷袭，一连摧毁大型战舰五艘，朗必即里哥大败而回。此时，荷兰东印度公司在此之战明确认知其于与明朝武力差距，放弃以武力方式解决与明朝的贸易问题。这样，明朝与郑芝龙的舰队最终夺取了从日本到南海的全部东亚制海权，当时凡航行在东亚地区的船只，都必须花钱购买明朝廷或郑芝龙的令旗，若无此旗，在东亚海面被拦截的概率超过50%，若只在福建沿海，则100%被拦截。最后就连台湾的荷兰船队都不得不偷偷地以日本船的名义购买令旗。此时，在中国的北方，发生了重大的历史事件。1644年初，李自成出兵攻陷北京城，明朝崇祯皇帝在煤山自缢，明朝灭亡。一个月后，明朝山海关总兵吴三桂引清兵入关。
