1932年3月，日本帝国主义在东北策划成立了伪满洲国。10月9日，冯玉祥由泰山到达张家口，决心与中国共产党合作，共同抗日。与此同时，吉鸿昌按党的指示，在天津积极联络各方面抗日爱国力量，筹资购买军火，准备武装抗日。他还给冯玉祥写信，力促冯玉祥早日揭旗，并表示了自己抗日的决心。
1933年1月3日，日寇攻陷山海关，接着又向热河侵犯。由于蒋介石采取不抵抗政策，日寇不费一枪一弹占领了承德，随即向长城各口进攻，企图一举吞掉华北。在全国人民高涨的抗日情绪推动下，驻守长城沿线的中国士兵和义勇军自动奋起抵抗，爆发了“长城抗战”。在此形势下，中共华北特委成立并派出大批共产党员先后到张家口，与冯玉祥共同筹划组织抗日军队。揭旗举事日益紧迫，冯玉祥派高新亚赶赴天津请吉鸿昌北来张垣。此时，吉鸿昌根据党的指示也正准备赶赴张垣。3月下旬，吉鸿昌由天津启程，途经北平动员了一些西北军旧属同行。
察哈尔抗日刚刚酝酿，就遭到蒋介石南京政府的阻挠。北平军分会代委员长何应钦接二连三地派出说客，劝说冯玉祥放弃抗日活动，离察南下，并以南京政府绝对不供分文组军经费要挟。为此，吉鸿昌焦急万分。他一方面投书朱子桥先生，说明察省组军情况，力促由朱子桥领导的抗日后援会提供援助；另一方面为解燃眉之急，决计毁家纾难拿出6万元购置军火。
察哈尔抗日行将发展之际，蒋介石政府与日寇的秘密妥协也在加速进行。4月28日，日寇侵略察东，占据多伦重镇。5月18日，何应钦下令长城各口上中国军队一律撤退，日军随即向滦东进攻，陷玉田、通州，下南天门、石匣，直至把平、津置于其包围线下。
5月25日夜，吉鸿昌按照党组织和冯玉祥商定的方案，与佟麟阁一起召集军事会议，部署26日举起抗日义旗。次日天亮以后，张家口全城实行戒严，察哈尔民众抗日同盟军宣告成立，冯玉祥发出通电就任总司令，佟麟阁为第1军军长，吉鸿昌为第2军军长。
此时，国民党投降派却在与日寇酝酿更大的妥协密谋，并四处打压抗日同盟军。吉鸿昌认识到，抗日同盟军在组织、思想方面和政治、军事、经济形势上都处于困难境地，要不负国人期望，真正振奋中华民族抗日信心，只有迅速采取军事行动，拉出精锐开赴前线。在第一次军民代表大会上，吉鸿昌力主出兵收复察东失地，同时向冯玉祥提出率部亲征。6月20日冯玉祥任命吉鸿昌为北路前敌总指挥，率部北进。
盘踞在康保的日伪军闻讯后，极为恐慌。吉鸿昌命王德重支队乘势进攻，仅3个小时，敌人就纷纷向宝昌溃退。22日午后3时，抗日军克复康保县城，缴获大批马匹及军用品。康保攻下以后，北进各军一面剿匪安民，一面向前探进。
6月27日，冯玉祥以“察东民众，水深火热，吊民伐罪之举，未容稍缓”为由，电令吉鸿昌速率各部先收复宝昌。是时，日伪两军主力，盘踞沽源、宝昌，严密布防，又值阴雨连绵，抗日同盟军缺乏雨具，人马衣物全被淋湿；加以沿途荒凉，村落稀少，终日跋涉，难得一饱。在这种艰难情况下，吉鸿昌与士兵同甘共苦，全军官兵深受鼓舞。7月1日，抗日同盟军与伪军激战。抗日同盟军按照吉鸿昌的命令，一方面合围宝昌，一方面晓以大义，伪军士兵纷纷投诚，携械来归。傍晚时分，抗日同盟军占领敌军重要阵地，3000伪军遂弃城北退多伦。我军乘夜进驻宝昌，俘获甚众。
7月5日，吉鸿昌根据多伦及其周围地区的敌情报告，在大柳树村召集抗日同盟军前线主要将领会议，决定分3路进击多伦城：左路集结牛眼睛一带，右路集结马前沟一带，总预备队集结新旧边墙一带。抗日同盟军左路的先锋军，当天即开抵多伦近郊前后七里河、前后孤子山等地，遇敌前哨百余人，予以击破。6日，各部均已向指定地点集结完毕。7日，吉鸿昌命令各路抗日军开始进攻。日军在连失三城的情况下，唯恐多伦不保，派出3架飞机，环绕抗日军的阵地进行侦察。官兵见之，义愤填膺，士气更壮。夜里11时，开始围攻多伦。翌日拂晓，抗日军夺取敌军战壕两道。天亮后，日机数架掷弹轰炸抗日军阵地。下午6时，右路占领多伦西仓西端及菜园等处，敌军纷纷向城内逃窜。这次战斗缴获敌军步枪100余支，重机枪3挺，战马157匹，俘敌290余人。7月9日凌晨3时，吉鸿昌命令继续攻城。抗日军一鼓作1933年7月，在吉鸿昌指挥下，察哈尔民众抗日同盟军收复多伦。
气，占领城外要点，敌军退入市内，凭险固守。10日，抗日军攻城不克，战斗打得很艰苦，当晚，吉鸿昌决定亲率敢死队打开缺口。他们匍匐前进，爬城3次，敌人拼命抵御，抗日军伤亡240余人，仍未得手。11日，吉鸿昌命令抗日军拂晓发起总攻。由于日机不断轰炸，各部官兵仅以大刀血肉相搏，伤之累累，吉鸿昌遂令各部退守原阵地。入夜后，吉鸿昌暗遣副官及精兵40余人，扮作商贩，分批潜入城内，其中大部分扮成回民，分住城内五所清真寺中。12日子时，抗日军乘天色黑暗敌机敛迹之际，全线猛攻。吉鸿昌率各部袒臂高呼，勇猛冲锋，喊杀声惊天动地。这时，潜入城内的士兵鸣枪响应，内外夹攻。敌军得知抗日军已入城，惊慌失措，无心恋战，遂向城东方向溃败。10时许，抗日军分由南北门攻入城内。巷战肉搏3小时，日、伪残敌由城东门仓皇逃命。经5昼夜鏖战，失守72日的多伦城终被我抗日将士光复。
然而，面对大好的抗日形势，卖国投降的蒋介石却命令何应钦派重兵大举进攻察哈尔，到20日，进攻的兵力已达到8个师。面对国民党军队和日军的围追堵截，抗日同盟军险象环生，困难重重，减员甚多。1933年8月10日晚，吉鸿昌所部在转战小汤山地区时，遭敌重围，无法突破，吉鸿昌为保存抗日火种，另谋出路，与前来围剿的国民党将领谈判，但被敌人囚禁。后来，吉鸿昌在被送往北平途中寻机摆脱了险境。
