万历五年，李贽出任云南姚安知府，官秩正四品。入滇前，他把女儿和女婿留在黄安（今属湖北）耿定理家。李贽到黄安时，即有弃官留住的意思。当决计入滇时，又和耿定理约定说他三年满后，升为正四品禄俸时便会来。可是到任之后，他又想马上离开，因不允许，所以才勉强留了下来。在封建社会里，对地方官吏的执法情况放任自流，不加过问，只能残害人民，这显然是错误的。李贽的无为而治的思想，颇得府中僚属、胥隶的拥护。但是朝廷对他的做法并不欣赏，因为这样做也势必损害封建皇朝的利益。他说：“最后为郡守，即与巡抚王（凝）触，与守道骆（问礼）触。王本下流，不必道矣。骆最相知，其人最号有能有守，有文学，有实行，而终不免与之触，何耶？渠过于刻厉，故遂不免成触也。渠初以我为清苦敬我，终及以我为无用而作意害我。”连与自己“最相知”，且“最号有能有守”的人，都“不免成触”，自然是无法再干下去了。公元1580年三月，他三年任满，即“谢簿书，封府库，携其家”，离开姚安，到楚雄。自动放弃加官晋级的名利，向巡按刘维提出舍官从民的辞呈。刘维不应允，他便逃到滇西大理府鸡足山阅《藏经》，执意不出。刘维无奈，请于朝廷，准其提前致仕。七月初，正式离任，由此退出官场。
著书立说
李贽弃官之后，为了不受本府、本县公祖父母管束，以及避免“来而迎，去而送；出分金，摆酒席；出轴金，贺寿旦。一毫不谨，失其欢心，则祸患立至”的麻烦，尤其是为了“访友朋，求知己”，他宁愿“飘流四外不归家”。因为有家人在黄安，特别是黄安有耿定理和周思敬二位好友“聪明好学，可藉以夹持”，故自出滇即按过去约定的计划，直接“取道适楚”，于万历九年春抵达黄安，从此过着弃官为民，寄居外乡，“手不敢释卷，笔不敢停挥”，从事著书、倡导“异端”的新生活。
公元1682年，李贽在黄安耿家刻印苏辙的《老子解》，并在进一步研究《老子》书的基础上，撰《解老》二卷。从书中对一些问题的解释，可以看出他对于事物相互对立和相互转化的辩证关系有了比较明确的认识。万历十二年七月，耿定理死，使他大为悲伤，“寂寥太甚”，以致“全不知身在何方，亦不知欠少甚么”，深感“实难度日”，另一好友周思敬又“宦游中外去”。李贽“怅然无以为计”，本想到南京去，恰巧这时焦竑丁父忧，家中窘困，以故未能成行。而他与耿定理哥哥耿定向，所持观点大相径庭，关系很不相得，早有矛盾。这年八月，耿定向晋都察院副都御史，李贽有《答耿中丞》一文，曰：“天生一人，自有一人之用，不待取给予孔子而后足也。若必待取足于孔子，则千古以前无孔子，终不得为人乎”，反对以孔子的是非作为判断是非的标准。在中国历史上第一个公开举起反孔旗帜。耿定向“重名教”，严守封建礼教，恪守孔孟信条；李贽“识真机”，反对封建伦理道德，要求个性解放，在黄安讲学时甚至破例招收女弟子，两人的关系势必由龃龉而成水火。十三年四月，耿定向再次升官，擢刑部左侍郎，自鸣得意，骄傲待人，使他们之间的矛盾趋于白热化，李贽决然离开耿家，寓居麻城。
到麻城之初，住于维摩庵。不久，令人将住在黄安的家眷护送回闽，即于万历十三年夏天写信与耿定向告别。其中谈了他对教导子弟的看法和宁愿饿死也决不屈服、忍辱为门下之客的处世态度。翌年，他以大无畏的斗争精神，写了《答耿司寇》一文，对封建理学家耿定向等人的思想行为进行了揭露。指出：他们之行事“殊无甚异于人者”，“种种日用，皆为自己身家计虑，无一厘为人谋者。及乎开口谈学，便说尔为自己，我为他人，尔为自私，我欲利他，我怜东家之饥矣，又思西家之寒”云云；“实多恶也而专谈志仁无恶，实偏私所好也而专谈泛爱博爱，实执定己见也而专谈不可自是”，言不顾行，行不顾言，“所讲者，未必公之所行，所行者又公之所不讲”。“反不如市井小夫，身履是事，口便说是事，作生意者，但说生意，力田作者，但说力田，凿凿有味，真有德之言，令人听之忘厌倦矣”。李贽痛恨理学家的欺世盗名和虚伪行为，赞成劳动农民和商人言行一致的真实可爱，从一个侧面反映出他已经脱离了封建阶级意识的束缚，站到新兴的市民阶层一边。李贽还为商人大声疾呼，公开提倡“私有”、“谋利”，反对“无私”，曰：“夫私者，人之心也。人必有私，而后其心乃见；若无私，则无心矣”。“夫欲正义，是利之也。若不谋利，不正可矣”。在资本主义生产方式已经萌芽的十六世纪后半叶，李贽的这些言论实际上是反映了新兴商人阶级反对封建专制压迫、要求独立发展的“图利”思想。这在当时是具有进步作用的。但他对理学的态度显然有些偏激。
万历十六年初，李贽离开维摩庵，孤身入麻城龙潭（龙湖）芝佛院，与僧无念等同住院里，“日以读书为事”。“所读书皆抄写为善本，东国之秘语，西方之灵文，《离骚》、马、班之篇，陶、谢、柳、杜之诗，下至稗官小说之奇，宋、元名人之曲，雪藤丹笔，逐字雠校，肌襞理分，时出新意。其为文不阡不陌，摅其胸中之独见，精光凛凛，不可迫视。诗不多作，大有神境”。由于全心读书著述，以致“全忘其地之为楚，身之为孤，人之为老，须尽白而发尽秃也”。同年夏天，因为天气闷热，头发秽不可闻，遂剃发以为常。李贽剃发本是无意的，并不是为了出家为僧。但这个无意的举动却给他带来一个好处，用“剃发以示不归”，可以由此而拒绝家属时时来逼他回乡。事实上，李贽从来没有受戒，没有认祖和师，虽落发而未为僧也。可是，在李贽剃发后，一些封建理学家竟然把他看作“异端”。“此间无见识人，多以异端目我，故我遂为异端，以成彼竖子之名”。从此，李贽更加毫不畏惧地站在“异端”的立场上，以“我头可断而我身不可辱”的英雄气概，以哲学和历史学为阵地，同封建专制主义进行不妥协的斗争。
这年夏天，李贽编纂了第一部著作《初潭集》，计三十卷。因“初落发龙潭即纂此，故曰《初潭》也”。是书借评价历史人物与事件，给封建理学家以无情的讽刺和痛斥：“世之好名者必讲道学，以道学之能起名也。无用者必讲道学，以道学之足以济用也。欺天罔人者必讲道学，以道学之足以售其欺罔之谋也。”李贽在不断被驱逐、被迫害的生活中所完成的最著名的三部大书《说书》、《焚书》、《藏书》，也均于这年开始编辑。其中，《说书》有一大部分是在这年完成的。此书系读书笔记，为他一生学问所寄。“因学士等不明题中大旨，乘便写数句贻之，积久成帙，名曰《李氏说书》，中间亦甚可观”。
万历十八年初，李贽刻印他一生事迹所寄之诗文集《焚书》，计六卷。该书以其“大抵多因缘语，忿激语，不比寻常套语，恐览者或生怪憾，故名曰《焚书》，言其当焚而弃之也”。书中称宋代理学家周敦颐、程颢与程颐、张载和朱熹等人，是“口谈道德而心存高官，志在巨富。既已得高官巨富矣，仍讲道德，说仁义自若也”。又因为书中有与耿定向的信七封，对其进行了严厉、尖锐的批判。六月，耿定向闻之，认为是对他的“诽谤”，急忙抛出《求儆书》，由他的门徒、河南光山县人蔡毅中作序刊行，“以告同志”，妄图使“恶声不至于耳”，同时竭力攻击诬蔑李贽。万历十九年，耿定向为了进一步迫害李贽，掩盖自己的面目，并避免“后学承风步影”，效李贽之所为，一方面鼓动蔡毅中作《焚书辨》，反诬李贽是“流毒百世”，竭力维护封建道德。另一方面，不惜采用卑劣手段，乘李贽游览武昌黄鹤楼之机，以“左道惑众”的罪名，雇用流氓对李贽进行詈骂、围攻和驱逐。结果正如李贽所说的，“本欲甚我之过，而不知反以彰我之名”。虽然有若干朋友为此离开了他，使他因为老年失去朋友而时有“老苦”之感。但是更多的是因此而更加同情他、支持他。在武昌，湖广左布政使刘东星直接出面保护他，湖北著名的公安派袁宗道、宏道、中道三兄弟从此开始和他密切往来。他自己更没有因此而停止斗争，继续写了《读书乐》、《豫约》等一批著作，回顾自已走入仕途后的种种遭遇，总结思想，抨击明朝的黑暗政治，强烈地表现出他“平生不愿属人管”的叛逆精神。同时应友人之邀，于二十四年至二十五年出游山西、北京等地，并在游途中完成《孙子参同》，《净土诀》诸书。
万历二十六年夏初，游南京，与焦竑等共同研读《周易》和最后修订《藏书》。《藏书》共六十八卷，二十七年秋由焦竑主持在南京正式刊行。它是李贽经过多年的努力，精心编撰的一部历史人物传记著作，也是他一生精神所寄。全书分《世纪》、《列传》两部分，被传者计八百人，上起战国，下迄元末，按照自己的是非标准，评说古人，否认道统，把程、朱等理学家摒于“德业”之外，褒贬人物独立思考，不盲从儒家教条，体现了他运用朴素辩证法研究历史的进步史观。他明确指出：“人之是非，初无定质。人之是非人也，亦无定论。无定质，则此是彼非，并育而不相害。无定论，则是此非彼，亦并行而不相悖矣。……咸以孔子之是非为是非，故未尝有是非耳。……昨日是而今日非矣，今日非而后日又是矣。”李贽关于男女平等诸方便的思想见解，在《藏书》中也有鲜明的表现。在南京，李贽还三次会见意大利传教士利玛窦，作诗赠之，称其为“我所见人，未有其比”。他深感遗憾的是不理解利氏来华的目的，“毕竟不知到此何干也”。
万历二十八年春，曾任过湖广左布政使，后为工部尚书兼右副都御史、总督河漕的刘东星，亲自到南京接李贽北上，于三月底抵达山东济宁漕署。一到济宁，李贽便抓紧时间利用署中的有利环境，日夜著述，编成《阳明先生道学钞》八卷（第八卷为《阳明先生年谱》）。尔后回到湖北麻城，即遭到封建统治者的残酷迫害。
牢狱之灾
由于李贽的著作处处渗透着“叛逆”精神和“异端”思想，因此深受群众欢迎。“无论通邑大都，穷乡僻壤，凡操觚染翰之流，靡不争购，殆急于水火菽粟也已”，其书之盛行，至“咳唾间非卓吾不欢；几案间非卓吾不适”。人人“全不读四书本经，而李氏《藏书》、《焚书》，人挟一册，以为奇货”。特别是《藏书》，比起《焚书》更为怪僻，大多“离经叛道”之语，原来不准备公开出版，在南京时李贽愤而将其付梓面世。它的公开出版，更加激起了封建统治阶级对他的仇恨，必欲置之死地而后快。回到府城不久，万历二十八年冬天，当地的一些人就与官吏相勾结，故伎重演，雇用一批流氓打手，以“维持风化”为幌子，在“逐游僧、毁淫寺”的口号下，气势汹汹地对李贽再次进行驱逐和迫害，拆毁了芝佛院，烧毁了他修的埋骨塔。李贽在他的学生杨定见的帮忙下，逃入河南汝宁府商城黄蘗山。在山中避难期间，他仍然手不释卷，修改旧作。万历二十九年二月，在被“斥为民”的御史马经纶的陪同下，到达通州（今通县）马家，抱病完成了研究《周易》的哲学著作《九正易因》。此时，李贽的病势不断恶化，经常卧床不起。
公元1602年，李贽76岁。他自知年老多病，旦暮垂危，于二月初五日，特书《遗言》，交代后事，希望能平平安安了此一生。但是凶残的封建统治者并没有因为李贽之将死而停止对他的迫害。
闰二月，礼科给事中张问达得悉李贽已经移居通州的消息，专门上特疏劾奏李贽。谓：李贽壮岁为官，晚年削发，近来又刻《藏书》、《焚书》等书，“流毒海内，惑乱人心。以吕不韦、李园为智谋，以李斯为才力，以卓文君为善择佳偶，以司马光论桑弘羊欺武帝为可笑，以秦始皇为千古一帝，以孔子之是非为不足据”，是“狂诞悖戾”、“刺谬不经”，“不知遵孔子家法”。并不择手段，无中生有，架词诬陷，竟然说一个76岁垂尽之人在芝佛院“挟妓女”，“勾引士人妻女”。“望敕礼部檄行通州地方官，将李贽解发原籍治罪，仍檄行两畿各省将贽刊行诸书，并搜简其未刊者，尽行烧毁，无令贻祸乱于后”。张问达，陕西径阳县人，系都察院左都御史温纯的同乡。温纯，曾任河南布政司参议，是万历三十年中进士的耿定向的门徒、《焚书辨》作者蔡毅中为生员时受赏识的座师。由此可见，这次张问达奏劾李贽的关系是相当微妙的。然而，张问达之疏呈上，皇帝竟不问青红皂白，立即下令，曰：“李贽敢倡乱道，惑世诬民，便令厂卫五城严拿治罪。其书籍已刊未刊者，令所在官司尽搜烧毁，不许存留。如有党徒曲庇私藏，该科及各有司访参奏来并治罪。”
