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1王晓蕾，女，2009级生物资源与利用专业。
2张 琇，男，北方民族大学硕士研究生导师，博士，研究生导师。
二等奖
胰岛素信号转导通路与胰岛素抵抗
马永平1 赵海燕2 杨少娟
摘 要：胰岛素抵抗是诱发2型糖尿病的主要始发因素，而胰岛素信号转导通路障碍是引起胰岛素抵抗和2型糖尿病的主要原因。本文主要综述了胰岛素介导糖代谢的PI3-K信号通路中各主要信号分子及其所行使的功能。
关键词：胰岛素；PI3-K信号通路；胰岛素抵抗
胰岛素是由胰岛β细胞受内源或外源性物质如葡萄糖、胰高血糖素等刺激而分泌的一种蛋白质激素，它是机体内唯一降血糖激素，同时又能够促进糖原、蛋白质、脂肪等物质的合成。胰岛素在分泌后，与其细胞表面的受体结合，通过细胞内一系列信号分子的传递作用，激活胰岛素信号转导途径，最终起到促进细胞增殖、葡萄糖转运、蛋白质合成等生理效应。胰岛素信号转导在调节胰岛素的代谢效应中起着重要作用，而胰岛素所介导的葡萄糖利用正是通过胰岛素信号转导系统来完成的［1-2］。
目前已知的主要胰岛素信号转导途径中磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）途径，主要与糖原合成、机体内血糖调节有关；而另一条是促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途径，主要参与细胞周期调控、增殖分化等。已有实验证明，通过抑制MAPK活性而阻断MAPK途径并不能降低胰岛素引起的糖转运和糖原合成［3］。因此，PI3-K是机体内血糖调节的主要通路。PI3-K及其信号转导通路中任一分子表达和活性降低，都将会导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗，是引起2型糖尿病（type 2diabetes mellitus，T2DM）的重要因素。而导致胰岛素抵抗的因素中，信号转导被认为是其中重要的因素之一［4］。
1. 胰岛素受体（insulin receptor，InsR）
在胰岛素信号传导通路中，胰岛素会首先与细胞表面的胰岛素受体相结合，进而促进胰岛素信号向细胞内的传递。胰岛素受体是由两条α链和两条β链通过二硫键连接形成的α2β2异四聚体糖蛋白［5］，α亚基及β亚基由同一基因编码，α亚基全部在细胞外，能够特异性识别胰岛素；β亚基是跨膜蛋白，具有跨膜螺旋区、胞内近膜区、络氨酸蛋白激酶活性区和C端自身磷酸化区［6-7］。在无胰岛素刺激时，受体的酪氨酸蛋白激酶没有活性，β亚基上的酪氨酸激酶的催化位点被活化袢所掩盖，使其不能与ATP及受体底物接触，α亚基对β亚基起抑制作用；当胰岛素与受体α亚基特异性结合后，改变了β亚基构型，其对β亚基的抑制作用解除［8］，其位点上的酪氨酸残基自身磷酸化，活化后的胰岛素受体能够结合并激活下游信号分子。β亚基具有特异的酪氨酸活性激酶区域（tyrosine kinase，TK）活性的区域，能偶催化ATP的γ-磷酸基转移到受体蛋白酪氨酸残基上，引发细胞内一系列蛋白底物磷酸化或去磷酸化的反应，介导胰岛素的生物学效应［9］。InsR除了酪氨酸磷酸化外，并可行丝氨酸/苏氨酸磷酸化，刺激物可为cAMP、高浓度胰岛素等，受体丝氨酸/苏氨酸磷酸化的作用与酪氨酸磷酸化相反，对胰岛素受体酪氨酸激酶活性起负面效应［10-12］。
2. 胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS）
IRS分子是胰岛素信号系统关键的介导者，是胰岛素信号转导中的主要成员，目前主要包括4中异构体蛋白，即IRS-1~IRS4，在葡萄糖转运调控中以IRS-1和IRS-2最为重要［13-14］。IRS蛋白其上有多个酪氨酸残基可被磷酸化，磷酸化后能够与具有SH2结构域的蛋白结合，可募集和活化多种信号传导蛋白，介导IRS和IGF-I等多向性细胞信号传导效应［14］。IRS-1与InsR β亚基结合后，能够启动下游PI3-K系统调节葡萄糖代谢［15-16］。
IRS-1是一种亲水性蛋白质分子，分子量为185KD，主要分布于骨骼肌组织，但在肝脏和脂肪组织中也有表达。在促进肌肉、脂肪组织摄取以及葡萄糖利用方面，以IRS-1为主，IRS-2为次。IRS-1N端具有PH结构域，能够结合其他磷脂及其他细胞内信号蛋白，C端变化较大，不具有保守性。其上含有30个以上的Ser\Thr残基，可被磷酸化激活［17］。当IRS-1结构及表达异常时，就会影响胰岛素信号在细胞内的传递。实验证明，通过治疗，能够明显提高机体组织中IRS-1mRNA及蛋白的表达，提高葡萄糖转运效率，改善胰岛素抵抗［18-20］。
3. PI3K信号通路
胰岛素在机体内的代谢主要是通过PI3-K信号通路来完成。PI3K是一种胞内脂质激酶，本身既具有Ser/Thr激酶的活性，又具有磷脂酰肌醇激酶的活性。
3.1 PI3K的结构和功能
磷脂酰肌醇-3激酶最早由Whitman M等发现，根据其作用底物的不同，共有四种亚型，即PI3-K1A、PI3-K1B、PI3-K2和PI3-K3，但只有PI3-K1A在胰岛素信号转导中起作用［21-22］。
PI3-K由含SH2区和SH3区的p85调节亚基和具有酶活性的p110催化亚基组成。在胰岛素信号传递通路中，酪氨酸磷酸化后的IRS-1可与PI3-K的p85亚基结合，引发细胞内的级联反应，从而接近InsR并被锚定在细胞膜上，p110亚基被活化。PI3-K激活后，起始多种PI中间体的磷酸化，被作为胰岛素和其他生长因子第二信使的PIP、PIP2以及PIP3生成，这些中间产物与细胞内含有PH结构域的信号分子蛋白激酶B（PKB或Akt）和PIP3磷酸盐依赖性激酶-1（PDK-1）结合，浆膜上PKB和PDK-1的同域化，使得PDK-1磷酸化Akt苏氨酸308磷酸化，导致Akt活化，活化后的Akt通过激活多种酶和转录因子等下游信号，进而调节细胞的功能［23-26］。一方面Akt通过激活其底物AS160加速GLUT4和GLUT1向细胞膜的转位，调节肌细胞、脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的摄取［27］；另一方面，通过磷酸化糖原合成激酶3（glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β），抑制其活性，从而促进葡萄糖的合成。现已知非经典的蛋白激酶C（aPKCs）也可被PDK激活并参与葡萄糖转运及蛋白合成。
3.2 蛋白激酶B（protein kinase B，PKB或Akt）
蛋白激酶B是一种分子量约为60KD的Ser/Thr蛋白激酶，因有与蛋白激酶A和C同源的序列，而被命名为PKB，是PI3-K下游主要的信号分子。目前发现共有3种亚型——Akt1、Akt2、Akt3，三者之间有将近80%的同源性，3种亚型功能各异，但有部分重叠。Akt信号通路主要与促进细胞生长、抑制细胞凋亡有关，磷酸化是Akt激活的主要机制，其调节主要依赖于磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）-Akt信号通路。它有两个磷酸化位点，即Thr308和Ser473，分别位于催化域和调节域，Thr308是Akt的酶活性中心磷酸化位点，可被PDK1磷酸化激活；Ser473是Akt的底物结合部位磷酸化位点，可由PDK2单独激活或由PDK1与PRK2结合后使其激活，只有两个位点同时被磷酸化才能使Akt充分活化而达到最大活化状态［21］。研究表明活化的Akt在3T3-Ll脂肪细胞中持续地表达，能刺激葡萄糖摄取和GLUT4向细胞膜的靠近与融合［28］。在PI3-K介导的信号转导通路中，Ptdlns-3，4，5-P3与Akt的PH结构域结合后，促使Akt转位至细胞膜上，并暴露出结构性激活的磷酸化位点苏氨酸308，PDK1使后者磷酸化激活。Ptdlns-3，4，5-P3在PDK诱导的Akt活化中，既与Akt的PH结构域结合，又与PDK1相互作用使Akt易于激活。当完成了这两个位点的磷酸化以后，Akt随即从质膜上脱离，进入细胞质内。
