这时，杨治才道：
“后宫无首久矣，怎么办啊？”孙无忌一开始就明白杨治用意，但却推荐名门望族女子中有母仪天下潜质者入宫。杨治和伍则都不高兴，送了大礼、赔上官衔，也没有结果。接着，伍则又让母亲去拜访孙无忌，完全把意思讲明白了，孙无忌也不同意。接着又派支持自己为后的大臣许敬宗去劝说，开始时孙无忌不理不睬，后见许敬宗说个没完没了，便指着他的鼻子厉声斥责。
伍则与杨治商议，杨治苦叹孙无忌不同意伍则为后，朝中大臣就不会支持，自己虽为皇帝，却也不能逆众臣之意行事，否则，整个朝廷可能停摆。伍则道：
“先帝委任了三个顾命大臣，孙无忌和褚遂良不同意臣妾为后，那晋王呢？听说，他与孙无忌矛盾不小。”杨治眼睛一亮：
“还是你聪明，朕怎么没想到晋王呢？他收复西域，威望正盛，如果他能支持我们，朝中有一半大臣会附议。只是晋王对此事似乎不太上心，不知他心里所想。”伍则道：
“让臣妾与他谈一谈。”在皇帝的安排下，沈约与伍则巧遇。伍则赞扬了沈约对江南的治理，点明江南治理成功的关键因素，支持沈约让民选的民意代表参与地方长官任命的主张。沈约没想到，伍泽人在后宫，居然对政事如此了解，对自己的政治抱负了如指掌，心中颇为敬佩，暗道这个皇妃有帝王领袖之才，如在西土，可能为成女王或是女总统，在男权至上的中土，虽不能成为帝王，但她会通过幕后干政深深影响皇帝的决策。要说以往，皇帝杨治施政听孙无忌的，现在恐怕会听伍则的。
在是否立伍则为皇后的斗争中，褚遂良和孙无忌强烈反对任何立伍则为后的企图。杨治召孙无忌、沈约、褚遂良进官商议立后之事。褚遂良发了一通议论，给皇帝泼了一瓢冷水。而他的那种不要命的态度——将官笏放在台阶上，同时也把官帽摘下，叩头以致于流血——更使皇帝大为恼火，让士兵把他强行拉了出去。而坐在皇帝后边的伍则恨不得立刻将他处死。在关键的时候，沈约却说了一句话：“此乃陛下家事，不合问外人。”有了晋王沈约的支持，杨治有了底气，强行下旨封伍则为后。
次年，伍则亲信大臣许敬宗向杨治呈奏密章，称监察御史李巢勾结孙无忌，图谋造反。杨治便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：
“孙无忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。”杨治哭道：
“尚无明证，朕怎忍心给先帝托孤重臣判罪，后代史官会怎么看待朕？”许敬宗举汉文帝杀顾命重臣舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰杨治，又引“当断不断，反受其乱”的古训，催促其下决心。皇后伍则也举出孙无忌屡屡无视皇威，独断专行的举动。于是，杨治也不与孙无忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。孙无忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。
同年七月，杨治又让沈约、许敬宗复审孙无忌谋反案。沈约认为孙无忌罢官，永不复用即可。伍则暗喻许敬宗：
“斩草必须除根。”许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯孙无忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令孙无忌自缢。孙无忌仰天长叹：
“幽王临终遗言真能成谶啊！”孙无忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢。孙无忌自缢消息传来当晚，伍则在寝宫秘密供奉幽王杨克的灵牌，焚香告知：
“克哥哥，你遗言成谶，孙无忌已经伏诛。大仇得报，你应该安息了。从今晚后，我要完成你没有实现的政治遗愿，为我祝福吧！”次年，杨治风疾发作，头晕目眩，不能处理国家大事，于是让伍则处理朝政。
不久，伍则请旨禁止天下妇女为俳优之戏（演滑稽戏的艺人）。伍则重视农业生产，上奏要求规定各州县境内，田畴垦辟，家有余粮者予以升奖；为政苛滥，户口流移者必加惩罚。杨治都同意，下诏颁布施行。伍则向杨治建议让她一起上朝，临朝听政。二人合称“二圣”。此后，伍则的政治经验和影响力进一步增长。
由于杨治在位时期国力昌盛，伍则积极窜掇杨治封禅泰山。在祭祀昊天上帝时先皇配享，祭祀皇地祇时太后配享。封禅的时候先由皇帝初献，公卿当亚献。但封禅毕竟没有皇后的事，于是她又说，封禅为祭地之仪，由太后配享，彰显后土之德。让公卿当亚献非常不妥，因为男女有别。不能让外臣来祭祀。所以要让她自己充当亚献，好孝敬孝敬自己的婆婆，杨治果然答应。后来，她与杨治一块封禅泰山，充当亚献，而且还给百官赐爵加阶，使百官对她感恩戴德。杨治因久病不愈，命太子杨显监国。
次年，杨治患的风眩症更厉害了，便与大臣们商议，准备让伍则摄政。宰相郝处俊谏道：
“陛下奈何将先祖的天下，不传给子孙而委任给天后啊！”杨治因而暂时停议。伍则得知后，就召集了召集大批文人学士，大量修书，先后撰成《玄览》、《古今内范》、《青宫纪要》、《少阳正范》、《维城典训》、《紫枢要录》、《凤楼新诫》、《孝子传》、《列女传》、《内范要略》、《乐书要录》、《百僚新诫》、《兆人本业》、《臣轨》等书，且密令这批学者参决朝廷奏议，以分割宰相的权力，被称作“北门学士”。
次年，杨治驾崩，临终遗诏：太子杨显于柩前即位，军国大事有不能裁决者，由天后（伍则）决定。四天以后，杨显即位，尊伍则为皇太后。
