经过塔夫脱的“退却”之后，进步主义改革在威尔逊时期进入鼎盛。学者出身的民主党总统威尔逊在执政时期，凭借自己作为行政首脑的独特地位和作用，很大程度上驾驭了国会立法的方向。针对货币金融方面的混乱和缺陷，他成功地创立了联邦储备体制。威尔逊的施政纲领总称“新自由”。威尔逊的第二任开始后，中心问题转向外交领域，随着美国的参战，赢得第一次世界大战的胜利成为美国政府全部工作的重心。
白宫新主威尔逊
1913年3月初，伍德罗·威尔逊前往华盛顿就职。人们聚集在国会广场，等待着聆听威尔逊的就职演说。威尔逊在就任总统前是美国著名的学者和教育家，他的当选，标志着美国历史上第一个有博士头衔的人成为白宫主人。
威尔逊1856年出生于弗吉尼亚州斯汤顿城。1872年，进入北卡罗来纳州的戴维森学院，1875年进入普林斯顿大学，毕业后至弗吉尼亚大学修读法律。1882年在当过一年律师后到约翰斯·霍普金斯大学继续深造，获博士学位。1886年，威尔逊开始了教学生涯，先后执教于宾夕法尼亚州的布林莫尔女子学院、康涅狄格州的韦斯利安大学。1902～1910年，威尔逊出任普林斯顿大学校长，校长任内他积极倡导并推行改革，所提倡的导师制获得社会好评，并为哈佛、耶鲁等大学所仿效。
1910年，由于在普林斯顿建立研究生院的计划受阻，威尔逊辞职并离开普林斯顿。此后，他出面竞选新泽西州州长并当选。1912年大选，民主党人将他推向全国政治舞台，结果不负众望，一举获得成功。
成立联邦贸易委员会
为了打击托拉斯，威尔逊政府出台了《克莱顿法》。作为《克莱顿法》的补充，国会还通过了《联邦贸易委员会法》。早在1912年，西奥多·罗斯福就曾提出设立一个机构来专门管理公司企业。对于罗斯福的设想，威尔逊曾大加指责，但入主白宫之后，威尔逊改变了看法，接纳了这种主张。
促成威尔逊的思想转变，律师路易斯·布兰代斯功不可没。长期以来，布兰代斯作为威尔逊的顾问，帮助威尔逊拟定了“新自由”纲领，并加入了国会进步派的行列，以学术权威的身份促成一种新策略。布兰代斯认为威尔逊应改变态度，赞成新国家主义的主张，设立一个独立委员会，并赋予其对商业活动进行调查的权力，一旦证实其有不公正行为，立即发布终止指令。经过一番深思熟虑，威尔逊接受了这一意见。
1914年秋，国会在威尔逊的要求下通过了布兰代斯协助起草的《联邦贸易委员会法》。法案规定：撤销原有的公司管理局，其一切事务移交联邦贸易委员会；委员会作为一个独立的行政机构存在，由5名成员组成，成员由总统提名并经参议院认可，任期7年；委员会有权调查公司活动，监督《克莱顿法》所适用的私人和公司，以防止其违法，并根据总统或国会委托草拟新法案。《联邦贸易委员会法》第5款规定，商务中的不公平竞争方式、不公平或欺骗性行为与做法均属非法，这样，政府管理的范围从单纯控制公司的垄断行为，扩展到规范企业活动、制约企业间的竞争方式等广大领域。《联邦贸易委员会法》的另一职责是保护消费者权益。
“十四点计划”
1914年第一次世界大战爆发后，美国从最初的中立到最后卷入世界大战，威尔逊在此期间做了大量的工作。到了1917年8月之后，威尔逊政府开始准备具体而详细的美国的战争目标与和平纲领。9月，威尔逊建立了一个调查委员会，专门研究交战各国的战争目标，并制定美国的战争目标。10月下旬，威尔逊派豪斯上校赴伦敦和巴黎参加协约国之间军事合作问题的会议，并让他尽可能找到机会促成美国与协约国在战争目标上的合作，便于加强对德、奥的和平攻势。但众盟国各怀鬼胎，豪斯未能取得成功。
1917年12月，应豪斯上校的要求，调查委员会向威尔逊总统提交了一份关于战争目标与和平条款的备忘录，认为现在颁布一个自由主义纲领对美国十分重要。12月23日，威尔逊在这份备忘录基础上加以修改补充，形成了“十四点计划”的蓝本。
1918年1月8日，威尔逊向国会发表了他的《十四点和平宣言》，宣称“世界和平的纲领就是我们的纲领”。具体内容如下：一、公开外交，不得有任何秘密国际谅解。二、无论和平与战争时期，公海航行绝对自由。三、尽可能排除一切经济上的壁垒，国际贸易机会均等。四、充分地相互保证各国军备应缩减至足以维持国内安定的最低限度。五、解决一切殖民地纠纷时，须以诚相见，绝对公正，在决定一切有关主权的问题时，应兼顾当地居民的利益与殖民政府之正当要求。六、撤出全部俄国领土上的外国军队，世界其他国家应该提供俄国以独立决定其政治发展和国家政策不受阻碍的机会，对其需求和希求的，给予一切帮助。七、从比利时撤军并使其复国。八、撤出法国所有占领区并恢复原状，将阿尔萨斯和洛林归还法国。九、调整意大利边境。十、奥匈帝国的人民应获得自治的机会。十一、罗马尼亚、塞尔维亚和门的内哥罗境内占领军撤退，巴尔干诸国的政治经济独立和领土完整，由国际保证。十二、承认土耳其帝国内土耳其部分主权，但土耳其统治下的其他民族应获得绝对的自治权，达达尼尔海峡在国际保证下永远开放为自由航道。十三、建立独立的波兰国家，其政治经济独立和领土完整由国际章约予以保证。十四、必须根据旨在不分大小国家的政治独立和领土完整提供相互保证的专门盟约。
1918年9月，威尔逊又提出了民族平等、共同利益、国际联盟、国际经济合作、公开外交五项和平原则。9月20日，威尔逊说：“这是一场由美国人民授权扮演一个独特和崇高角色的战争，因为他们无任何自私目的，为永远是我们自己国家生活基础的原理与理想而战。我们正在试图给世界送去自由和良知以及无私服务于世界的礼物。”
在美国的压力下，英、法、意遂在11月的停战协定中，同意以“十四点计划”为基础开始和平谈判。但是分歧犹存。
威尔逊出席巴黎和会
1918年11月29日，法国向美国建议五大战胜国（美、英、法、意、日）应废除以前只在其中几个盟国间达成的一切特别协定，并立即在这五个国家之间就和平的主要基础取得一致。威尔逊总统对法国的建议并没有马上给予答复。因为他考虑的首要问题是建立国际联盟，并决定将它与和平条约结合起来。为此，威尔逊亲自率领美国代表团去巴黎。但在组团问题上，威尔逊又犯了一个致命的政治错误，即没有任命一个重要的共和党人或一个参议员参加代表团，其成员是：国务卿罗伯特·蓝辛、总统的政治顾问爱德华·豪斯上校、塔斯克·布利斯将军和职业外交家亨利·怀特。在前往巴黎时，威尔逊没有征求参议院外交委员会的意见。这些无疑为他自己的前进道路设下了重重障碍。
12月4日，威尔逊一行从纽约港起程。伴随代表团前往巴黎的还有国务院官员、情报官员、专家和秘书。1919年1月12日，英、法、美、意四国首脑及外交部长召开预备会议，会议决定加上日本，组成最高理事会。1月18日，巴黎和会正式开幕。英法美是会议的主角，“四巨头”即美国总统威尔逊、英国首相劳合·乔治、法国总理克里孟梭、意大利首相奥兰多控制了和会。会议的大多数是秘密举行的，这对威尔逊“十四点计划”中的“第一点”无疑是一种嘲弄。四巨头矛盾重重，会议一开始就出现了紧张气氛。
威尔逊在巴黎和会上最关注的是建立国联，因为这不仅能为他赢得世界声誉，还能为美国带来世界的领导地位。威尔逊关心国联盟约的起草，坚决主张国联盟约与和约结合在一起。这样，批准和约就意味着批准盟约。法国要求首先讨论领土瓜分、赔偿等问题，把国联放在最后讨论。英国虽然同意将盟约列入和约，但主张分开批准。各方经过讨价还价，2月中旬，会议通过国联盟约草稿。4月28日，盟约修改后正式通过。
盟约的主要内容集中在集体安全、仲裁国际争端、裁减军备、公开外交等问题上，规定建立一个由5个大国（常任的）和若干小国的代表（选举产生）组成的行政机构。建立了一个由所有国家参加的讨论问题的大会。威尔逊说服与会者把国联盟约与和约条款合并在一起。这样，国联盟约便成为《巴黎和约》的前26条。
批准国联盟约的斗争
1919年3月14日，在欧洲待了近5个月时间的威尔逊回国。回国后他马不停蹄地会晤了参众两院的外交委员会。3月，共和党参议员亨利·洛奇策划提出了一个“圆形签名声明”，由39个参议员签名就国联盟约提出质疑，要求和约与国联盟约分别生效；而且共和党人攻击条约中有关山东问题的条款（巴黎和会上无理地将德国在中国山东的一切权益转交给日本），要求取消和会通过的山东问题解决办法。威尔逊不顾国内的反对，再次前往法国。
7月，当威尔逊回到美国，国内对他的批评依旧没有平息。7月10日，威尔逊把巴黎和约提交到参议院。参议员乔治·诺里斯认为，国联在减少战争可能性方面做得很是不够，它不过是大国谋求继续统治的工具。参议院外交委员会主席洛奇则认为，国联过多地剥夺了美国的主权。
一时之间，洛奇成了威尔逊的主要障碍。共和党使用拖延战略在舆论上取得很大的进展，极力反对国联。洛奇对国联盟约提出十四条保留案：十四条保留有许多讲得很明白。例如，国会保留宪法赋予它的在外交方面的任务；明确地把门罗主义排除于国联监督之外；美国不同意对中国山东的解决方法；否决国联对美国国内立法有裁决权等。针对盟约第十条的保留是重要的：除非得到国会授权，美国不承担维护他国领土完整和政治独立的义务。
但是，威尔逊拒绝接受任何形式的保留。9月，他意识到拖延下去会使美国人民对和约失去兴趣，便决定在全国巡回演讲，以宣传他的主张。威尔逊发表37次演说，主要谈保证国联各成员国领土完整的第十条；关于门罗主义和移民、入国籍、关税等项国内事务不受国联控制的保留条件以及山东决议等。1919年9月26日，威尔逊途中中风使他左侧瘫痪，几乎丧命。重病在身的威尔逊态度更加固执，拒绝妥协。
当时参议院已分裂成四派：民主党人忠于威尔逊的非保留派、以弗兰克·凯洛格为首的温和保留派、由洛奇操纵的强硬保留派，还有包括拉福莱特、诺里斯和博拉在内的“不妥协分子”。1919年9月10日，外交委员会将对条约作45处修改和4条保留的报告提交参议院。11月19日，参议院对条约进行表决。连续三次表决，条约都被否决掉了。在美国国会的一片否决声中，1920年1月16日，国联正式成立。
1921年7月，美国国会中威尔逊和洛奇的战争正式结束，8月，通过对德和约，美国宣布《巴黎和约》条款有效，但国联条款不包括在内。提出建立国联的美国最终却不是它的成员国。
