罗斯福就任总统时，美国正全神贯注于严重的国内问题。这一时期，政治和经济上的孤立主义已成为美国外交思潮的主流。而当时的世界则已处于危险中。日本在亚洲大肆扩张，德国在欧洲穷兵黩武。战争已经在局部地区打响，力图逃离威胁的美国不可避免地站在了战争的边缘。
美国的中立
虽然世界和平已经受到威胁，欧洲国家还是力图进行裁军，1932年在日内瓦召开了世界裁军会议。但是随着德国和日本退出国联，撕毁《华盛顿海军条约》，世界裁军成为泡影。随着裁军失败，美国同欧洲反希特勒国家的关系趋于恶化，英国对美国表示了极不信任，英国曾考虑将其战略建立在与日本合作而不是与美国合作的基础上。这一下激怒了美国，罗斯福警告英国，倘若出现这种情况，美国将竭力把它的安全同加拿大、澳大利亚和新西兰的安全联结在一起。由于日本在亚洲的扩张，美日关系也开始出现裂痕。与此同时，美国和苏联之间也摩擦不断。
在这样的情况下，美国孤立主义情绪日趋明朗化。罗斯福很快便感觉到孤立主义运动所具有的力量。1935年l月，罗斯福向参议院提出美国加入国际法庭的建议。他说：“在国际关系的这一阶段，每个行动对世界和平的前途都是至关重要的，美国还有一次机会把它的重量加在天平上有利于和平的一边。”这原本是无关大局的行动，但孤立主义者向舆论界发出异乎寻常的呼吁，积极反对这一提案。罗斯福在致友人的信中写道：“如今真不是正常的时代……人民有如惊弓之鸟……在我国以及其他任何国家莫不如此……在今后一两年……我们要经历一段在每件事情上都得不到合作的时期。”
要真正置身事外、免于战争，孤立主义者认为必须停止向交战国贷款和出口武器。国会屈于孤立主义者的压力，同意总统有权禁止美国船只载运武器和军火，撤销政府对于乘交战国船只旅行的美国人的保护，禁止武器出口和向外国贷款。最后，参议院通过一项强制性法案，众议院却通过一项听任总统自行处理的法案。结果，1935年8月31日，众议院通过一项妥协办法，规定对武器实行强制性禁运，该法案到1936年3月1日生效。罗斯福签署这项法令时说：“毫无灵活余地的规定……收到的效果可能恰恰同预期的相反。”
中立受到挑战
1938年，德军开进莱茵区。1938年3月，德国吞并了奥地利。在吞并奥地利后的几个月中，德国利用居住在苏台德区的德意志少数民族的处境向捷克斯洛伐克政府提出要求。9月，“捷克危机”加深。张伯伦、希特勒、达拉第和墨索里尼，在没有一位捷克斯洛伐克代表出席的情况下。制造了《慕尼黑协定》，英法的“绥靖政策”达到巅峰。1939年9月，德军占领捷克斯洛伐克，英法的“绥靖政策”彻底宣告破产。
在此期间，罗斯福已经预感到了法西斯对世界和平日益严重的威胁，打算采取积极态度，修改中立法案，以支持欧洲的民主国家。希特勒侵占捷克斯洛伐克，美国国会对此大为震惊，国会开始出现了修改武器禁运法案的运动，但是孤立主义支配下的参议院并不这样认为，提议将这一问题提交下届会议讨论。
1939年9月1日，德国侵入波兰，英法向德国宣战，第二次世界大战爆发。1939年9月3日晚上，罗斯福在炉边谈话中说道：“任何一个地方的和平遭到破坏，世界各地的所有国家的和平也都要处于危险之中。”他重申决心“竭尽一切努力，使战争不致波及美国”。此后，罗斯福发表了中立声明，但表示将召开特别会议，取消武器禁运。由于孤立主义者的力量相当大，政府不得不接受妥协。1939年11月，《中立法案》的妥协案在国会通过，该法案经罗斯福签署生效，其中规定以现购自运方式进行武器交易。1940年4月，德军进攻丹麦和挪威，5月，德军侵入荷兰、比利时和卢森堡，一周之后，攻入法国北部。英法军队无法抵挡，开始从敦刻尔克大撤退。几周后，意大利参战，从南方侵入法国。德国的疯狂使美国舆论一片哗然，罗斯福要求国会批准追加10亿多美元的国防拨款；特别要求每年生产5万架军用飞机，并成立了国防咨询委员会，负责规划国防生产；并且考虑对饱受德国飞机轰炸的英国提供援助。至此，美国的中立政策开始急剧发生变化。
《租借法案》
1940年，英国尚有能力根据现购自运制度获得所需物资。然而，正如丘吉尔向罗斯福强调的那样，英国在这种制度下，势必两个方面都陷入困境：“现购”，英国能拿得出的美元已经不多；“自运”，德国对英国海运进行的潜艇战日益频繁。
罗斯福对财政部长摩根索说：“现在的当务之急是甩开美元，我不想让这件事非依靠美元或贷款不行。”在记者招待会上，罗斯福解释说，如果邻居的房子着火了，你一定不会浪费时间来计较水管的价钱。你要做的是灭火，以后取回水管就是了。我们为什么不能对英国说：“我们愿意把你需要的枪支和舰艇给你，不过到战争结束后，你一定要把我们借给你的枪支和舰艇用实物归还？”
1941年1月，政府提出了《租借法案》。这一措施授权总统可以向“总统认为其防务对美国国防至关重要的任何国家的政府”出售、转让、交换、出借、出租或以其他方式处理军事设备及其他物品。这一建议激起了孤立主义者的激烈反对。参议员伯顿·惠勒说：“租、借和给予的方案是新政在外交政策方面的三重奏，会把美国1/4的青年送进坟墓。”在议会反对该法案的人中间有查尔斯·林白、查尔斯·比尔德和前驻英大使约瑟夫·肯尼迪。公众强烈支持这项提案。国会在得到每半年对用于租借的拨款审查一次的保证后，通过了租借法案，1941年3月11日该法案成为正式法律。罗斯福说：“有了这项法案，我们决心竭尽全力建成一座民主国家充实的兵工厂。”
《租借法案》通过不久，德国便把北大西洋战区向西扩展到格陵兰海岸，进行挑衅。由于德国击沉英国舰只的数目日益增加，罗斯福在寻求保卫大西洋生命线和加强西半球防务的方法。1941年4月，他和丹麦流亡政府签订了一项派遣军队进驻格陵兰的一部分的行政协定，把美国海空军的巡逻扩展到那个区域。
《大西洋宪章》
1941年8月，罗斯福和丘吉尔在离纽芬兰沿岸不远的一艘军舰上会晤。罗斯福极力避免承担军事义务，但与丘吉尔一致同意“两国国策共同遵循的某些原则，他们争取世界更美好未来的希望就建立在这些原则的基础上”。双方联合发表了《大西洋宪章》。在《宪章》中，美英两国否定领土扩张，肯定各民族有自由选择其政府形式和自由表达其关于领土变更的愿望的权利，保证一切国家享有进行贸易和获得原料的平等权利，建议各民族在经济领域进行合作，允诺“在最终摧毁纳粹暴政之后，在建立更广泛持久的普遍安全体系之前解除所有侵略国的武装”。
在会晤时，美国驱逐舰正护送运输船队到冰岛，余下的航程由英国海军护航。9月初，德国潜艇向美国“格里尔”号驱逐舰开火。“格里尔”号袭击事件后，罗斯福说，“进行积极防卫的时刻已经来到”，训令海军在美国中立区一看见轴心国船只就“发射炮弹”。10月，德国重创一艘美国驱逐舰，击沉另一艘“鲁宾·詹姆斯”号。11月，国会再次修改中立法，允许美国商船配备武器，开赴英国港口。
“大西洋会晤”和《大西洋宪章》激起孤立主义者更加猛烈的抨击。9月，查尔斯·林白在一次演说中声称：“正在把我国推向战争的三个最重要的集团就是英国、犹太人和罗斯福政府。”不过，战争的进程和美国的作用的发展，迅速减少了纳粹及其盟友的回旋的余地。
