因荆州地处要冲，东晋朝廷一直委派朝廷显要担任荆州刺史一职。345年，荆州刺史庾翼去世，朝廷几经争论，调徐州刺史桓温担任荆州刺史。
桓温本有野心，被任为荆州刺史后更是踌躇满志，他想以军事上的胜利进一步提高自己的威望，以利于达到自己篡权的目的。
那时候，蜀地成汉政权多变故，国势衰颓。346年，桓温率军攻打成汉。
朝中许多大臣认为蜀地道路艰险，恒温兵力不足且又深入敌后，这一仗凶多吉少，哪知桓温仅用了五个月的时间，就荡平蜀地、攻陷成都，成汉主李势被迫投降。
这一辉煌胜利，使桓温的威名震动朝内外。他想进一步树威，几次上书要求北伐。朝廷怕他北伐成功兵权更重，对他的要求不予理睬。朝廷先后派褚裒、殷浩领兵北伐，都以失败告终。桓温乘机上表弹劾殷浩，结果殷浩被罢免。桓温将朝中障碍除去后，再也没有人能阻止他领兵北伐。
354年春，桓温率领四万人马，水陆并进，讨伐前秦苻健。苻健闻讯后忙派太子苻苌、丞相苻雄、淮南王苻生领兵五万前去抵御。
且说淮南王苻生，他自幼瞎了一只眼，却异常勇悍狂悖。他的祖父苻洪不喜欢他，有一次指着他的瞎眼向左右开玩笑：“听说瞎儿只有一只眼流泪，不知是否如此？”苻生听了这话，立即拔出佩刀刺向瞎目，指着淌下来的滴滴鲜血对祖父说：“这不是瞎眼流下的眼泪吗！”众人见了，无不惊骇。苻生成年后力大无穷，能与猛兽格斗，击刺骑射，无一不精。
两军相遇，苻生一马当先向晋军冲去，两名晋将截住他厮杀，都被他劈于马下。他左冲右突，如入无人之境，晋军前队人马抵挡不住，纷纷溃退。
桓温见来将勇猛，忙将弓弩手调上前，只听一声令下，箭如飞蝗般飞入敌阵。苻生毫不畏惧，用刀拨箭依然猛冲，忽然听到身后一声惨叫，太子苻苌身中两箭落马。苻生回马救起太子，且战且退。晋军乘胜追击，直抵灞上。
苻健见大军败回，吃惊不小，连忙紧闭城门，坚守不出。关中百姓深受鼓舞，纷纷前来劳军，长安附近的郡县全都归附了晋廷。
晋军驻扎在灞上，日子一久军粮不继。桓温本打算麦子成熟时派兵抢收，补充军粮。苻生早已料及，派兵将没有成熟的麦子全部割光。桓温的军粮越来越少，只得下令退兵。
356年，晋廷命桓温讨伐反叛的羌人首领姚襄。姚襄反叛晋廷后，他的部将一齐劝他北还。姚襄依从了部下的意见，攻占了许昌，随后又攻打洛阳。
洛阳守将周成，本是魏国降将，后来又背叛了东晋朝廷。周成见羌人来势凶猛，坚守不出。姚襄闻报桓温领兵来攻打他，连忙撤除对洛阳的包围，驻扎在伊水北岸，与晋军隔河相对。
姚襄知道晋军勇猛，觉得只有使诈才能击退晋军。他派使者过河对桓温说：“我家主公闻得大将军亲自领兵前来，自知不敌，愿意归降。望大将军渡过伊水，接受我军投降。”
桓温怎会上当，只是冷冷地对使者说：“姚襄准备投降，只管领兵过河来见我，我要是领兵过河，那便是征讨。要是他不来投降，过几天我就渡河扫除叛逆！”姚襄听了使者回报，知道桓温已识破他半渡而击的计谋，只好命令全军做好戒备，准备迎击晋军。
渡河作战那天，桓温亲自披挂上阵，晋军兵多将广，一下子就击溃了姚襄军。姚襄急忙率领残军向平阳逃窜，晋军一直挺进到洛阳城下。叛将周成见晋军声势浩大，不敢抵抗，打开城门向桓温投降。
收复了洛阳，桓温志得意满。他带着大批随从祭拜了先帝陵墓，派人修葺故宫，然后留下部分官兵驻守，自己率领大军班师。这年十月，桓温上书朝廷，请求还都洛阳。朝中臣子大多认为目前局势不稳，不宜迁回故都，等到时机成熟之后，再迁回洛阳也不迟。由于众多官员的反对，迁都之事未成。
365年，前燕攻克洛阳，洛阳终于得而复失。
经过两次北伐后，桓温的野心越来越大。他为了在朝廷进一步树威，于369年夏初，统率五万大军，从姑孰出发，向北讨伐前燕。
六月间，大军到达金乡（今山东金乡）。这年夏季气候干旱，水位低，航道涩滞，运输给养十分困难，大军无法北进。参军郗超建议先在黄河、济水一带驻军，囤积粮草，等到来年再进攻。桓温想速战速决，连连摇头。郗超道：“若想速战速决，不如直攻邺城，一决胜负。”桓温又认为此举过于冒险，没有采纳。
桓温思考再三，派毛虎生领兵在钜野开凿了一条三百里长的河道，引汶水入清水。桓温领兵从清水乘船到黄河，连败前燕军，士气大振。
前燕主慕容闻报大惊，忙命慕容厉领兵两万前去抵御。晋军士气正盛，杀得前燕军大败而逃。慕容厉差点儿丢了性命，匹马奔还。
告急文书不断飞向邺城，吓得慕容六魂无主。朝中大臣见晋军来势凶猛，大多主张迁都。车骑大将军慕容垂热血沸腾，痛斥了主张逃跑的臣子，自愿领兵抵御晋军。慕容本来心慌意乱，听了慕容垂的话顿时定下心来，命他领兵五万前去御敌。他又派使者到前秦，请求发兵援救。前秦主为了共同的利益，派兵两万前去救援。
桓温领兵驻扎在枋头（今河南浚县淇门渡），由于水位降低，河道接近干涸，军粮告急。慕容垂领兵到了枋头附近，扎下营寨按兵不动。他对部下说：“晋军运粮困难，希望速战速决。我们先不出战，待他粮草耗尽再出击！”
晋军粮草日益减少，军心开始动摇，接着听说前秦军前来援燕，官兵难免恐惧。桓温知道取胜无望，下令烧掉所有舰船，丢下器仗，改由陆路撤回江东。
桓温久经沙场，知道撤军时最易遭受袭击。他留下一支部队埋伏好，准备伏击敌人的追兵。埋伏的部队守候了两天两夜，不见有敌人来追，此时大队人马已经远离，便急忙赶上大部队向南撤退。
谁知到了第五天夜里，慕容垂率领八千精兵杀入晋军大营。晋军多日劳累，疲乏不堪；又因离开战场已远，放松了警惕，顿时被燕军击溃。桓温带着残军且战且退，冷不防援燕的前秦军斜刺里杀到，把晋军杀得七零八落，溃不成军。
晋军回到姑孰，五万人马只剩下一万多，桓温的第三次北伐最后以惨败告终。
北伐兵败后，桓温决定废立晋帝重树威信。371年，桓温废去晋帝司马奕，另立司马昱为帝，他就是晋简文帝。
第二年，简文帝病重，临死前留下遗诏，让太子司马曜继位。桓温本以为简文帝会将帝位让给自己，听到这个消息十分失望，一怒之下领兵进入建康。
桓温进京后发觉世族大臣对自己不服，一时倒也不敢轻举妄动，经过再三思虑，决定将称帝之事循序进行。
他上表朝廷，要求加九锡。这事非同小可，是禅让的前奏。吏部尚书谢安见桓温年老多病，便故意拖延办理，九个月以后，不可一世的桓温终于去世。
桓温死后，谢安广施仁政，发展生产，安定人心。他又整顿朝纲，使得上下同心。经过一段时间的努力，东晋朝廷渐渐强大起来，局势又趋稳定。
